Диагноза и лечение на наследствения ангиоедем



01/11/2009
За потвърждаване или изключване на диагнозата наследствен ангиоедем (hereditary angioedema - HAE) ключово значение имат нивата на комплемента (C4)и инхибитора на С1-естеразата (C1-INH), а напоследък се използват и други плазмени биомаркери - D-димери и протромбинови фрагменти. Новите стратегии при лечението на това нарушение са две: заместване на липсващия C1-INH и повлияване на специфични медиатори от каликреин-кининовата система (1). Лабораторни изследвания Повечето пациенти са с понижени нива на C4 не само по време на пристъпите, но и извън тях. Нормалните стойности на C4 по време на пристъп изключват HAE тип I и тип II, както и придобит ангиоедем. Класическият наследствен ангиоедем е автозомно доминантно заболяване, описано за първи път през 1963 година (2). Дължи се на дефицит на C1-INH гена, с локус q11.2-q13. До момента са описани над 100 различни мутации на този ген. C1-INH е серинов протеазен инхибитор. HAE тип I (85% от случаите) се обуславя от количествен дефицит на C1-INH, а тип II HAE – от качествен (функционален) дефицит. Ниски серумни стойности на C4 и на C1-INH (5-30% от нормалните) отговарят на първи тип наследствен ангиоедем, докато пониженият C4 в комбинация с нормални стойности на C1-INH, но с понижена функция, са характерни за втория тип на нарушението, като двата типа са клинично неразличими. Tочният патогенетичен механизъм за развитието на ангиоедема не е напълно установен. Смята се, че ниската концентрация на C1-INH активира каскадата на каликреин-кининовата система, което води до освобождаването на вазоактивни вещества. От тях - брадикинин играе най-важна роля за появата на симптомите на наследствения ангиоедем, дължащ се на дефицит на C1-инхибитора (С1-INH). Нивата на C1q се изследват за изключване на придобит ангиоедем при пациенти с първа изява на симптомите след 40-годишна възраст или при наличие на подлежащо автоимунно или лимфопролиферативно заболяване. В тези случаи те са ниски. В последно време се използват и други плазмени биомаркери за диагнозата на HAE, особено при пациенти с абдоминална симптоматика, които често се подлагат на ненужни хирургични интервенции. Тъй като при HAE системите на коагулацията и фибринолизата изглежда са активирани, Cugno и сътр. са измерили протромбиновите фрагменти (F1 + 2) и плазмените D-димери при 28 пациенти с HAE по време на остри абдоминални пристъпи и на ремисия. Резултатите са сравнени със здрави контроли и пациенти без дефицит на C1-INH с коремна болка. Оказва се, че болните с HAE имат по-високи нива на протромбинови фрагменти по време на ремисия в сравнение със здравите контроли (р=0.001), като тези нива се увеличават още повече при пристъп. D-димерите също са сигнификантно увеличени при болните с HAE спрямо контролите (р=0.012) и нарастват още при коремна болка (р=0.002). Остър пристъп При оток на ларинкса с компрометиране на дихателните пътища (асфиксия) се прилага adrenalin, който намалява вероятността за интубация. За щастие, рядко се налагат интубация или трахеотомия, но всеки епизод на оток на ларинкса трябва да се третира като животозастрашаващ (смъртност 30-50%). При пациентите с абдоминален ангиоедем основен момент е повлияването на болката, като често се налага приложението на наркотични аналгетици. Поради хиповолемията във връзка с преразпределението на течности се провежда рехидратация. Антиеметичните средства се прилагат при гадене и повръщане. Прясно замразена плазма (fresh-frozen plasma - FFP) в доза една до четири единици понякога се използва при пристъп. Permatta и сътр. докладват за 23 случая на лечение на остър пристъп с плазма. Подобрение е било наблюдавано при повечето пациенти в рамките на 45 минути. Основният проблем е, че FFP съдържа освен C1-INH и редица белтъци от вътрешната система на коагулацията и може да е източник на субстрат за допълнително образуване на брадикинин, което да доведе до влошаване на симптомите. На базата на публикуваните в научната литература резултати, обаче, FFP изглежда ефективна и безопасна в повечето случаи, но нейното приложение трябва да се осъществява под строг контрол. Антихистамините и кортикостероидите не са ефективни и не бива да се използват. Въпреки че е малко вероятно първата група медикаменти да са вредни, повторното приложение на високи дози кортикостероиди води до сериозни странични действия без каквато и да било клинична полза. Дългосрочна профилактика Показанията за нейното провеждане са пациенти с: l честота на пристъпите > веднъж месечно l невъзможност за изпълнение на всекидневните задължения > пет дни на месец l анамнеза за обструкция на дихателните пътища или хоспитализация В САЩ за тази цел широко се използват 17-алфа-алкилирани андрогени – така наречените атенюирани андрогени (danazol and stanozolol). Въпрки че точният механизъм на действието им не е установен, тези медикаменти са ефективни и за краткосрочна, и за дългосрочна профилактика на пристъпите на HAE. Атенюираните андрогени имата редица контраиндикации: бременност, лактация, карцином на простатата или гърдата. Не се прилагат при деца поради риск за преждевременно затваряне на епифизите и нарушения на растежа. Страничните им действия са хепатотоксичност, хипертония, нарушения в липидния статус. Антифибринолитичните средства – транексамова и епсилон-аминокапронова киселина, не са одобрени от FDA за лечение на HAE, но въпеки това се използват за профилактика. Те са по-малко ефективни от атенюираните андрогени, но са алтернатива при бременни, деца и при непоносимост към андрогени. Tази група медикаменти също водят до редица странични явления - гадене, световъртеж, диария, постурална хипотензия, умора, мускулни крампи, повишени мускулни ензими. Zuraw и сътр. са рандомизирали 22-ма пациенти с HAE и с анамнеза за поне два пристъпа на месец да полчават за 12 седмици 1000 единици нанофилтриран плазмен C1-INH или плацебо чрез интравенозна инфузия на всеки три-четири дни. Не са позволени промени в другите профилактични медикаменти (андрогени или антифибринолитици) по време на провеждане на изследването, както и в предшестващите четири седмици. Броят на пристъпите при пациентите, лекувани с C1-INH, е сигнификантно по-нисък от този при плацебо групата (6.1 срещу 12.7, р<0.0001). Същият ефект се наблюдава и по отношение на продължителността на ангиоедема (10.1 срещу 29.6 дни; р<0.0001). Понастоящем, нанофилтрираният плазмен C1-INH (C1INH-nf, CinryzeR) е одобрен от FDA за профилактика на HAE. Препоръчваната доза е 1000 U интравенозно на всеки три-четири дни при възрастните и подрастващите. Сериозните странични явления след приложение на този биопродукт не са чести. Инфузионно-свързаната анафилаксия е рядка, а тромботични явления са настъпили при използването на високи дози. Съществува теоретичен риск за трансмисия на инфекциозни причинители, в частност вируси. От 1985 година насам са преляти повече от 100 милиона единици пастьоризиран C1-INH, без да има документиран случай на трансфузионно предаване на вирус. Краткосрочна профилактика Тя е показана за пациентите, подложени на зъбни, инвазивни или хирургични манипулации. Често за тази цел се използват атенюираните андрогени. Прилага се danazol 200 mg (или еквивалентна доза на друг андроген) три пъти дневно за пет до седем дни преди интервенцията и два дни след нея. По този начин се повишават нивата на C1-INH и на C4 в първите дни от приложението на медикамента и се намаляват честотата и тежестта на свързания с процедурата ангиоедем. Нанофилтрираният плазмен C1-INH в доза 500-1500 U може да се приложи 60 минути преди съответната манипулация и да се повтаря на три-четири дни при необходимост. Друг ефективен метод за краткосрочна профилактика е инфузията на две единици FFP един до 12 часа преди процедурата. Разработена е и рекомбинантна форма на C1-INH (rhC1-INH) – Rhucin на Pharming Group, но тя е с по-кратък полуживот и не е подходяща за дългосрочна профилактика. Наскоро приключилите плацебо-контролирани клинични проучвания в САЩ и Eвропа показаха статистически значима ефикасност на rhC1-INH в сравнение с плацебо при лечението на остър пристъп. Ecallantide (DX-88 на Dyax Corporation) е рекомбинантен каликреинов инхибитор, който предотвратява синтеза на брадикинин. Резутатите от проведените клинични проучвания показаха статистически значимо повлияване на симптомите на HAE в сравнение с плацебо. В редки случаи е описана дозозависима анафилаксия. Icatibant (Firazyr на Jerrini) е синтетичен антагонист на bradykinin B2 рецептора. Той се прилага подкожно и е изследван за лечението на HAE в две двойно-слепи, рандомизирани проучвания. ЕМЕА е одобрила препарата за терапия на пристъп на HAE, но FDA все още не е. Наследственият ангиоедем (HAE) се характеризира с периодични, рецидивиращи и често самоограничаващи се епизоди на тъканен оток, засягащ кожата на лицето и крайниците, лигавиците (устни, дихателни пътища) и гастроинтестиналния тракт (ГИТ). За първи път HAE е описан през 19 век от Osler, който наблюдавал изразена фамилност. Но едва през 60-те години на миналия век е разкрита етиопатогенезата му. Наследственият ангиоедем е външната изява на сложна протеолитична каскада, водеща до освобождаване на вазоактивни медиатори, причиняващи отока. HAE се обуславя от дефицит на инхибитора на С1 естеразата (С1-INH). В 25% от случаите няма фамилна анамнеза за заболяването и се смята, че то се дължи на de novo възникнала мутация. Количественият или функционалният дефицит на С1-INH засяга между 1:10 000 (тип 1) и 1:50 000 (тип 2) в САЩ. Въпреки автозомното унаследяване, женският пол по-често търси лекарска помощ поради по-тежката изява на симптомите, вероятно във връзка с хормонални фактори. Описано е влошаване на заболяването по време на бременност и при прием на комбинирани орални контрацептиви. Видове ангиоедем Няколко отделни механизма, асоциирани с ангиоедем, трябва да се отдиференцират от HAE (Tаблица 2). ACEI - инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, COX-1 - циклооксигеназа-1; IgE - имуноглобулин E; НСПВС – нестероидни противовъзпалителни средства; SLE – системен лупус еритематодес При зъбни интервенции са описани случаи на наследствен ангиоедем (тип 1 и тип 2), включително с летален изход, както и случаи с индуциран от ACE инхибитори ангиодем (във връзка с по-честата тяхна употреба). Няма литературни данни за свързан със зъбни екстракции и други манипулации идиопатичен или алергичен (IgE-медииран, хистамин-медииран, уртикария-свързан) едем (2) С изключение на индуцирания от НСПВС ангиоедем, останалите случаи с това състояние са с два основни патогенетични механизма: хистамин-медииран и кинин-медииран. При първия се активират мастоцитите с освобождаване на вазоактивни субстанции, а вторият се характеризира с повишен капилярен пермеабилитет поради ефектите на брадикинина върху ендотелните клетки. И HAE, и ACEI-индуцираният ангиоедем са резултат от ефектите на кинина. Разграничаването между двата типа ангиоедем в голяма степен се отразява върху заболеваемостта и смъртността. IgE-медиираният ангиоедем е най-честата първоначална диагноза при пациент с първа изява на заболяването. В тези случаи обикновено има уртикария и/или пруритус. Отстраняването на предполагаемия алерген, както и антихистамините, кортикостероидите и adrenalin повлияват отока. При HAE няма урикария или пруритус и медикаменти като антихистамини, кортикостероиди и adrenalin не са ефективни. Видове HAE Описани са три типа HAE: тип I (при около 85% от пациентите) с неадекватна продукция на C1-инхибиторен протеин с понижени антигенни и функционални нива на С1–инхибитора; тип II с образуване на дефектен C1-инхибиторен протеин и тип III (фамилен). Клиничната изява на тип I и II е сходна, докато при тип III се описват някои характерни клинични особености: засягане предимно на женския пол; по-честа изява при възрастните; симптомите са по-редки; отокът засяга лицето, устните и езика, като може да се стигне до задушаване; не са обичайни коремните симптоми; няма erythema marginatum, но са описани хеморагии в кожния оток. Пациентите с HAE развиват рецидивиращи епизоди на несърбящ субкутанен или субмукозен едем. Най-често е кожното засягане с обхващане на кожата на ръцете и краката. При повече от 90% от болните възниква оток на крайниците в определен момент от живота. Подуването на крайниците е асиметрично и за часове или дни може да обхване голяма част от горните и долни крайници. Отокът на лицето се среща при около 80% от пациентите, като може да засегне устните, орофаринкса, езика и периорбиталните тъкани. Гениталиите, шията и трункусът често се засягат при пристъп. Кожният ангиоедем възниква без уртикария, не се описват нито сърбеж, нито болка; при по-изразен оток може да има лек дискомфорт. При лицева или урогенитална локализация оплакванията са по-изразени. Гастроинтестиналните прояви също са чести - изявяват се при 97% от хората с HAE. Ангиоедемът на червата е силно болезнен, с клинична изява като при остър хирургичен корем. Коремната болка при HAE обикновено е пристъпна, а не постоянна, често съпроводена от гадене и повръщане. Тази констелация от симптоми може да доведе до ненужна хирургична интервенция. Важен ключ при диференцирането на HAE от остър хирургичен корем е липсата на фебрилитет. Образните изследвания – компютърна томография или ехография при абдоминални атаки на HAE могат да бъдат много полезни при разграничаване на интестиналния едем от други причини за коремна болка. Отокът на ларинкса е по-рядко срещан от кожното и абдоминалното засягане, но е най-сериозната клинична изява на HAE поради потенциалната опасност от асфиксия. През живота на повече от половината пациенти с HAE настъпва поне един епизод на ларингеален едем. Ларингеалните симптоми са характерни за по-късна възраст, рядко се срещат преди три години. Характерни са дисфония, дисфагия, а с прогресията – диспнея поради компрометиране на дихателните пътища. Това усложнение се развива за период от няколко часа, но са описани и случаи за респираторна обструкция в рамките на един час от появата на симптомите. В редки случаи се съобщава за засягане на пикочния мехур, бъбреците, мускулите и ставите при наследствения ангиоедем. Обикновено първата изява на HAE е през първите две десетилетия от живота; в малък процент от случаите може да се прояви през първата година, а понякога – през деветото десетилетие. Колкото по-ранно е началото, толкова по-тежки са симптомите. Пристъпите на HAE имат типична еволюция: прогресивен оток през първите 24 часа, последван от бавна резолюция на симптомите в следващите 48-72 часа. Обаче, има значителна интер- и интраиндивидуална вариабилност на пристъпите - тяхната тежест и честота са различни при отделните болни и могат значително да се променят в хода на живота на всеки пациент. Нелекуваните хора с HAE имат пристъпи на всеки една-две седмици, въпреки че честотата варира от веднъж седмично до по-малко от един път годишно. При някои пациенти симптомите са тежки и налагат спешна хоспитализация, а при други са значително по-леки. Чести фактори, предизвикващи пристъп на HAE са: локална тъканна травма (зъбни манипулации), инфекции, психологичен стрес. При някои пациенти има продромални симптоми - усещане за изтръпване в засегнатата област или erythema marginatum (при около 25%, диференциална диагноза с уритария). Около 75% от болните с HAE имат фамилна анамнеза за това състояние, което съответства на автозомно-доминантно унаследяване. Често такива пациенти съобщават за роднини, които са имали необясними периоди на коремна болка, „алергични реакции” или смърт от асфиксия. При останалите 25% от хората с ангиоедем се предполага наличието на de novo възникнала мутация на гена за C1-INH. Болните с HAE имат повишена честота на автоимунни заболявания – гломерулонефрит, системен лупус еритематодес, тиреоидни нарушения, възпалителни чревни заболявания. Качество на живота За разлика от повечето пациенти с алергичен ангиоедем, при които идентификацията на провокиращия фактор и лечението намаляват тежестта на пристъпите, то при HAE епизодите на ангиоедем често са драматични, непредсказуеми и рецидивиращи, а при засягане на ларинкса има висока смъртност. (ЗВ) Tерапията на HAE включва: l лечение на острите пристъпи l дългосрочна профилактика за свеждане до минимум на честотата и тежестта на рецидивите l краткосрочна профилактика преди събития, които често предизвикват пристъп, като зъбни или хирургични манипулации; стоматолозите трябва да разпитват пациентите преди зъбна екстракция дали имат анамнеза за кожен едем За допълнителна информация: с1-inh намалява честотата на пристъпите при наследствен ангиоедем. МД, март 2008 http://mbd.protos.bg * C1-INH е серин пртеазен инхибитор (серпин). Серпините инактивират протеазите чрез експозиция на пептид, имитиращ естествения им субстрат. Този пептид се разцепва от протеазата, но в крайна сметка довежда до формирането на серпин-протеазен комплекс, който инактивира протеазата и консумира инхибитора. При HAE, тази консумация на C1-INH превишава скоростта на синтез и води до неговото изчерпване. В in vivo условия е установено, че пациентите с HAE катаболизират нормалния C1-INH по-бързо от здравите индивиди поради формирането на протеазни комплекси. Серумните нива на C1-инхибитора >/=50% от нормата (174-240 mg/l) предпазват от развитието на ангиоедем. C1-INH е основният регулатор на класическия път на активиране на комплемента. Той блокира активираните C1r and C1s и предотвратява разцепването на C4 и C2, поради което не настъпва активация от антиген-антитяло комплекси. Toй регулира активацията на комплемента чрез инхибиране на манан-свързваща лектин-асоциирана протеаза-2 (MASP2). Пoради недостатъчната активност на C1-инхибитора пациентите с HAE имат ниски нива на C4, дори в безсимптомните периоди. Първичните медиатори на повишения съдов пермеабилитет, водещ до ангиоедем, са продуктите от каликреин-кининовата система. C1-INH регулира и вътрешната система на кръвосъсирването чрез инхибиция на плазмения каликреин и коагулационен фактор XIIa. В резултат се предотвратява формирането на брадикинин. Неговите нива са повишени при болните с ангиоедем, като съдовите ефекти се осъществяват чрез активация на брадикинин B2-рецептора. Сложните взаимодействия между системата на комплемента, вътрешната система на коагулацията, както и факторите, преципитиращи пристъпите на ангиоедем, все още не са напълно проучени. ** ACEI причиняват ангиоедем чрез ефекти върху брадикинина, а НСПВС инхибират COX-1 и увеличават продукцията на левкотриени Използван източник: 1. Riedl M., Otto N., Farrand S. Latest evidence on screening, diagnosis, and treatment of hereditary angioedema http://cme.medscape.com 2. Bork K., Barnstedt S-E.Laryngeal edema and death from asphyxiation after tooth extraction in four patients with hereditary angioedema. J Am Dent Assoc 2003, 134 (8):1088-1094 http://jada.ada.org/cgi/content/full/134/8/1088