Corlentor и предимствата на ниската сърдечна честота



01/11/2009
През последните няколко години има повишен интерес към сърдечната честота като рисков фактор за сърдечносъдово заболяване. По-високият пулс в покой е независим предиктор за сърдечносъдова заболеваемост и смъртност, и е свързан с по-висок риск за внезапна сърдечна смърт. Счита се, че сърдечната честота може да е маркер за активирането на симпатиковата нервна система, което да доведе до състояние на инсулинова резистентност и метаболитни рискови фактори за сърдечносъдово заболяване. По отношение на коронарната артериална болест (КАБ), тя е свързана с повишен риск на атеросклероза и руптура на атеросклеротична плака (1). Освен по-широките епидемиологични предимства на по-ниската сърдечна честота, непосредствените локални ефекти могат да са идеална цел на терапевтична стратегия. По-бавният пулс не само намалява кислородните нужди на миокарда, но и удължава диастолата, а оттам и времето на коронарна перфузия. Това е свързано с увеличение на интракоронарния и субендокардния кръвоток и повлиява благоприятно съотношението кислородна доставка/кислородна консумация. If каналите и ivabradine При синусов ритъм, сърдечната честота се определя от бавната спонтанна деполяризация на специализираните пейсмейкърни клетки в синоатриалния възел. Когато потенциалът на клетъчната мембрана достигне определено ниво, се генерира акционен потенциал. Този бавен ток на пейсмейкъра е зависим от множествени йонни потоци, които основно включват калциевите канали. Началото на бавната деполяризация обаче зависи от бавни натриеви и калиеви потоци вътреклетъчно. Този ток е необичаен, тъй като се активира от хиперполяризация и е наречен If (funny). Каналът е модулиран от cAMP, в резултат на адренергични стимули. Откриването на If каналите през 1979 даде възможност за развитие на медикаменти, които директно забавят сърдечната честота. Разработените първоначално съединения (zatebradine) обаче са водели до потенциално фатално удължение на QT интервала. Усилията за подобряване на If-селективността и подобряване на профила на безопасност са довели до създаването на ivabradine (Corlentor)*. Първоначалните in vitro проучвания потвърдиха високата селективност на медикамента, а изследванията върху опитни животни показаха намаление на сърдечната честота без значими неблагоприятни ефекти върху миокардния контрактилитет и QT интервала. В последствие тези резултати бяха потвърдени и в клинични проучвания при хора, като се доказаха доза-зависими ефекти върху сърдечната честота в покой и при физическо натоварване. За отбелязване е, че ivabradine има по-изразен ефект при по-висока сърдечна честота, тъй като If каналите могат да бъдат блокирани само когато са отворени. Този диференциран ефект намалява риска за значима брадикардия в периодите на покой и по време на сън. Сравнение на ivabradine с други медикаменти за контрол на сърдечната честота Ефективността на ivabradine в сравнение с тази на atenolol бе доказана в многоцентровото рандомизирано двойно-сляпо проучването INITIATIVE. Включени са 939 болни с хронична стабилна стенокардия, разделени в две групи: ivabradine 5 mg два пъти дневно или atenolol 50 mg веднъж дневно, които след период от четири седмици са били увеличени съответно на 7.5 mg два пъти дневно или 100 mg веднъж дневно. Резултатите показват, че ivabradine води до подобно на atenolol намаление на сърдечната честота при сходни показатели по отношение на първичната и вторичната крайна точка (време до началото на стенокардната симптоматика при физическо натоварване и поява на 1 mm ST депресия), което доказва подобрение по отношение на анти-исхемичните ефекти. Ivabradine 7.5 mg два пъти дневно е сравнен и с amlodipine 10 mg веднъж дневно в рандомизирано, двойно-сляпо изследване по отношение на анти-исхемичните ефекти. Както може и да се очаква, в групата с ivabradine е отчетено по-значимо намаление на сърдечната честота както в покой, така и по време на физическо натоварване. При същите пациенти е регистрирано и намаление на честотата на стенокардните пристъпи. Както и в предходното проучване, ivabradine e удължил времето до началото на стенокардната симптоматика и до появата на 1 mm ST депресия. Най-честите нежелани странични ефекти са били синусова брадикардия макар и в по-нисък процент в сравнение с atenolol (3.2% срещу 5.1%), както и редки (преходни) нарушения в зрението (<2%), дължащи се на наличие на If канали в ретината. Проучването BEAUTIFUL** е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и включва 10 917 болни с коронарна болест на сърцето и левокамерна дисфункция от 781 медицински центъра в 33 страни. Обхванати са пациенти >55 години (>18 години ако са с диабет); в синусов ритъм и сърдечна честота в покой >60 удара/min; доказана чрез ангиография КАБ, предходен МИ или предходна перкутанна или оперативна реваскуларизация, както и документирана левокамерна систолна дисфункция с фракция на изтласкване (ФИ)70 уд/min или <70 уд/min. Основна цел на анализа е да се установят ефектите на повишената сърдечна честота в покой върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност. Резултатите показват, че в подгрупата пациенти със сърдечна честота=/>70 уд/min, ivabradine намалява сигнификантно честотата на коронарните събития, както и хоспитализациите по повод остър МИ, остър МИ или нестабилна стенокардия и коронарна реваскуларизация. Тези данни потвърждават изводи от предходни проучвания, според които благоприятните ефекти от терапията с ivabradine се дължат на анти-исхемичните ефекти в резултат на намалената сърдечна честота. От особено значение е, че включените пациенти в BEAUTIFUL са получили оптимална според стандартите за лечение терапия: антитромботични средства (94%); липидопонижаващи медикаменти (76%); инхибитори на ренин-ангиотензиновата система (89%); бета-блокери (87%). Един от основните изводи от анализа е, че приложението на ivabradine може да е от допълнителна полза, особено при болни на максимално толерирана терапия с бета-блокери със сърдечна честота в покой =/>70 уд/min (2). Медикаментът може да се прилага безопасно при пациенти с нарушена левокамерна функция при условие, че сърдечната честота в покой е =/>70 уд/min. Резултатите от BEAUTIFUL са от ключово значение, особено като се има предвид, че изследването обхваща много висок процент болни с предходен МИ, в сравнение с други подобни проучвания: COMET (41%), HOPE (52%) и EUROPA (62%). Те потвърждават изводите от многобройни предходни изследвания, че забавянето на сърдечната честота намалява смъртността при индивиди с преживян МИ. Важни нови резултати при пациенти с коронарна болест на сърцето (КБС), участници в проучването BEAUTIFUL, бяха представени на конгреса на Европейското дружество по кардиология (ESC) в Барселона, Испания - август, 2009 и публикувани он-лайн в European Heart Journal (3). Представените резултати за ефективността на Corlentor произтичат от анализ на подгрупа пациенти с лимитираща ангина в проучването BEAUTIFUL. Хоспитализациите за фатален и нефатален миокарден инфаркт в тази група пациенти са били намалени с 42% след лечение с Corlentor. Тази терапевтична полза е още по-впечатляваща при пациентите с КБС и сърдечна честота=/>70 уд/мин, където рискът от миокарден инфаркт е намален със 73%. Терапията с Corlentor е намалила също и необходимостта от коронарна реваскуларизация с 30% при всички пациенти с КБС и с 59% при тези със сърдечна честота =/>70 уд/мин. Ползите от медикамента са по-изразени при пациентите със СЧ =/>70 удара/мин. Ivabradine (Corlentor на Servier) може да бъде от полза за намаление на сърдечносъдовите инциденти при пациенти със стабилна ангина пекторис и левокамерна систолна дисфункция, особено при случаите със сърдечна честота в покой =/>70 уд/min, е основният извод от проучването BEAUTIFUL (2). (ИТ) Изводи за клиничната практика: - Намалението на сърдечната честота70 уд/min или има непоносимост към бета-блокера, може да се добави ivabradine - Ivabradine вече е показан да се прилага за лечение на стабилна КБС в комбинация с бета-блокери при пациенти, неадекватно контролирани с оптимална доза бета-блокери и чиято сърдечна честота е >60 уд/min (разширена индикация от ЕMEA през септември 2009) (4). Тази стратегия е подходяща дори при нарушена левокамерна функция (където недихидропиридиновите блокери на калциевите канали са противопоказани). * Corlentor (ivabradine) на Servier е регистриран в България (www.bda.bg) ** BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary artery disease and left ventricULar dysfunction) За допълнителна информация: Медицинска База Dанни (http://mbd.protos.bg): Марчев С. Ивабрадин (Corlentor) при стабилна стенокардия. Кардио D 2009, бр.1 Траянов И. Corlentor подобрява физическия капацитет при стабилна стенокардия. MD 2009, бр.1/февруари Подгрупов анализ на BEAUTIFUL: Ivabradine предпазва от миокардна исхемия. Кардио D 2009, бр.2 Corlentor е селективен инхибитор на If-йонните канали. Кардио D 2009, бр.2 Използвани източници: 1. Khawaja M., Walker D. Ivabradine - the beauty of a slow heart rate. IJCP 2009 www.blackwellpublishing.com/ijcp_enhanced 2. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients w ith coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372:817-21 www.thelancet.com 3. Fox K., Ford I., Steg P., et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J 2009; DOI: 10.1093/eurheartj/ehp358 http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/reprint/ehp358v1 4. Doc. Ref. EMEA/CHMP/606274/2009, European Medicines Agency, Directorate London, 25 September 2009 www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/60627409en.pdf