Алтернативни терапии на лазерната фотокоагулация при диабетна ретинопатия



01/11/2009
Необходимо е да бъде намерена подходяща алтернатива като консервативна терапия на лазерната фотокоагулация, която е средство на избор за лечение на диабетната ретинопатия, тъй като методът е агресивен и има редица недостатъци, според две обзорни статии, публикувани в списанията Ophthalmology (1) и Pharmacotherapy (2). Като алтернативи напоследък добиха популярност: - инхибиторите на растежните фактори, участващи активно в патогенезата на диабетната ретинопатия (bevacizumab, pegaptanib, ranibizumab) - антитромбоцитната (ацетилсалицилова киселина) и противовъзпалителната терaпия (кортикостероиди) Надеждни, но все още с недоказан ефект, са: - инхибитори на протеин киназа С (PKC) като riboxistaurin - инхибитори на алдозо-редуктазата - инхибитори на крайните продукти на гликозилирането - статини - канабиноиди - различни антиоксиданти - антипероксинитратната терапия Въпреки че патогенезата на диабетната ретинопатия все още не е напълно изяснена, в основата й лежи хроничната хипергликемия с последваща дисфункция на ретиналните съдове и невронната мрежа. Загубата на зрение се свързва с макулен едем и витреоретинална неоваскуларизация, резултат от освобождаването на растежни фактори в отговор към исхемията на ретината. Задебеляването на капилярната базална мембрана, увеличаването на колагена и фибронектина в екстрацелуларния матрикс, формирането на микроаневризми, както и загубата на ретинални перицити са често срещани при диабетната ретинопатия. Всички тези морфологични изменения променят хемодинамиката на ретината и водят до нейната исхемия. Паралелно с тези промени се стига до смърт на невроните в тази област, глиоза, микроглиална активация и промяна в метаболизма на глутамата. Невродегенерацията на ретината се смята за основна причина за настъпването на функционалния зрителен дефицит, започващ малко след дебюта на захарния диабет. Електрофизиологичната активност на ретината показва редуцирани амплитуди на осцилационните потенциали и дефицит в перцепцията на светлината при диабет тип 1. В крайна сметка се стига до компрометиране на невронната функция и съдови лезии, които първоначално водят до дискретни промени в зрението. Лазерната фотокоагулация на ретината е въведена като метод за лечение преди около 50 години с цел намаление на неоваскуларизацията и на макулния едем. Терапията обикновено е прилагана при болни с пролиферативни заболявания за стабилизиране на зрителната острота и по-скоро с профилактична цел, отколкото за възстановяване на вече загубено зрение. Въпреки че лазерната фотокоагулация обикновено се препоръчва за пролиферативните стадии на диабетната ретинопатия, последната продължава да прогресира и след приложението на този метод, което налага повторната му апликация при много от болните. Освен това лазерната фотокоагулация е доста агресивен подход, с редица ограничения в приложението и със странични ефекти – стига се и до разрушаване на невралната ретина, намалена сензитивност към контраст и загуба на периферно и нощно зрение. Затова, развитието на нови методи на лечение с цел превенция и успешна терапия на диабетната ретинопатия остава приоритет при офталмолозите. Съдовият ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor – VEGF) е първичен медиатор на васкуларните промени, настъпващи при диабетна ретинопатия, поради което основното внимание в проучванията за откриване на нови видове лечение е насочено към него. Функцията на VEGF се осъществява посредством двата рецептора с най-висок афинитет към него – VEGF 1 и VEGF 2. Източник на този фактор е капилярната оклузия в ранните стадии на диабетната ретинопатия, в които се увеличава пермеабилитетът на кръвно-ретинната бариера, като с напредване на състоянието се индуцира и неоваскуларизацията, отново с участието на VEGF. В експериментални модели е доказана позитивната връзка между повишената концентрация на VEGF и маркерите на оксидативен стрес в стъкловидното тяло и в ретината. Трите представители на този клас - bevacizumab, pegaptanib, ranibizumab - действат чрез свързване с VEGF, предотвратявайки взаимодействието рецептор-лиганд. Интравитреалното въвеждане на bevacizumab се свързва с редуциране на бързата прогресия на неоваскуларизацията, дължаща се на пролиферативната ретинопатия. Инхибирането на VEGF, чрез специфични неутрализиращи го медикаменти, може да доведе до намаляване на пермеабилитета на кръвно-ретинната бариера. Въпреки неоспоримите доказателства за добрия ефект в краткосрочен план, необходими са още проучвания за изясняване на резултатите от дългосрочното приложение след интравитреално инжектиране на тези медикаменти, което е свързано с компрометиране на невронната функция. Инхибиторите на VEGF се инжектират интравитреално, но могат да преминат в системната циркулация, което да доведе до артериална хипертония, протеинурия, сърдечносъдови инциденти, нарушено зарастване на рани. Захарният диабет се асоциира с агрегация на тромбоцити, което може да доведе до фокална капилярна оклузия и исхемия в ретината. Доказано е, че големи тромби се срещат по-често при хора с диабет, отколкото при недиабетици, както и че пациентите с ревматоиден артрит, на лечение с високи дози ацетилсалицилова киселина, имат по-лека форма на диабетна ретинопатия. В експериментални модели, петгодишното лечението с ацетилсалицилова киселина (ASA) намалява броя на ацелуларните капиляри и на ретиналните хеморагии. Медикаментът намалява експресията на интегрини на левкоцитната повърхност и тази на интерцелуларните адхезионни молекули-1 (ICAM-1) в капилярната стена. Според някои проучвания, диабетната ретинопатия е хроничен възпалителен процес с по-слаба активност, като повишената концентрация на интерлевкини в стъкловидното тяло при пациенти с диабет и пролиферативни промени на съдовете на ретината доказва в известна степен това. В този смисъл, приложението на противовъзпалителни медикаменти като глюкокортикоиди, потискащи проинфламаторните гени и транскрипционни фактори, може да се окаже добра терапевтична алтернатива при болните с диабетна ретинопатия. Кортикостероидите индуцират апоптоза на левкоцитите в локусите на възпаление. In-vitro проучвания показаха, че кориткостероидът triamcinolone води до намаляване на експресията на ICAM-1, индуцирана от interferon gamma и TNF alpha. Лечението с triamcinolone или dexamethasone инхибира едема и разрушаването на кръвно-ретинната бариера, но за изясняване на техния ефект са необходими още проучвания. (ОИ) Използвани източници: 1. Jason R., Smith M., Tolls Z. et al. Emerging therapies in diabetic retinopathy. Ophthalmology 2009; 345: 119-132 www.aajournal.org 2. Ali T., El-Remessy A. Diabetic retinopathy: Current management and experimental therapeutic targets. Pharmacotherapy 2009 www.medscape.com/viewarticle/707188_print