Желязохелатираща терапия при пациенти с бета-таласемия майор



01/09/2009
Обременяването на организма с желязо (желязно свръхнатрупване – ЖСН) настъпва при повишен внос на желязо за продължителен период от време в резултат на провеждане на хемотрансфузионна терапия или повишена гастроинтестинална абсорбция. Първият механизъм е водещ при болните с таласемия майор, докато вторият – при тези с таласемия интермедия (1, 2). Човешкият организъм не разполага с възможности за елиминиране на желязото, поради което желязохелатиращата терапия, съвместно с хемотрансфузиите, са водещи в грижите за таласемиците. Тъй като една единица еритроцитен концентрат съдържа около 200 mg желязо, а всеки болен получава средно 20-30 единици годишно, то за една година натрупаното желязо е между 4.6 (20 kg) и 15.1 грама (65 kg) в зависимст от телесната маса (3). При физиологични условия интестиналната абсорбция на желязо е 1-2 mg дневно. При пациенти с таласемия, които не се трансфузират адекватно, абсорбцията нараства неколкократно, което води до допълнително натрупване на 1-2 g желязо годишно. Желязото е високо реактивен елемент, лесно преминаващ между две състояния (Fe II и Fe III), което е свързано с отделяне на свободни радикали. Те увреждат липидните мембрани, клетъчните органели и ДНК, водейки до клетъчна смърт. Ако ЖСН при таласемици не се лекува, последствията са фатални. Леталният изход настъпва обикновено през второто десетилетие в резултат на сърдечните усложнения (4). Основните прицелни органи на ЖСН са сърцето (развитие на сърдечна недостатъчност, ритъмно-проводни нарушения), черният дроб (чернодробна фиброза и цироза, особено при наличие на съпътстващ хроничен вирусен хепатит), ендокринните органи (хипогонадизъм, нисък ръст, диабет, хипотироидизъм, хипопаратиреоидизъм) и кости (остеопороза) (5, 6). Периодичната оценка на ЖСН е съществена част от проследяването на таласемиците. Необходимо е точно определяне на желязното обременяване с цел избор на хелатиращ агент. Методите за оценка на ЖСН са директни и индиректни. (7): Изследването на нивата на серумния феритин е достъпен, лесно приложим и удобен метод за мониториране на ЖСН. Феритиновите стойности обаче не винаги корелират с тоталното ЖСН, влияят се от различни фактори като остри инфекции, чернодробно увреждане, дефицит на витамин С (1). Независимо от това, динамичното проследяване на феритиновите нива дава възможност за оценка на ЖСН през отделни периоди от време и на ефективността на провежданата хелатираща терапия (8). От друга страна, поне пет проучвания са доказали връзката между феритиновите нива и прогнозата при таласемици (9, 10, 11, 12, 13). Установено е, че рискът за сърдечна недостатъчност и смърт е значимо по-нисък при болни, при които стойностите на серумния феритин се поддържат под 2500 mcg/L за период над 10 и повече години (10). Наблюдения върху по-голяма група пациенти показва, че подържанетo на още по-ниски нива (под 1000 mcg/L) е свързано с допълнителни благоприятни ефекти (13). Чернодробната концентрация на желязо (чернодробно ЖСН) отразява адекватно тоталното ЖСН в организма (14). Тоталното ЖСН се изчислява в mg/kg и е равно на 10.6 х чернодробното ЖСН (mg/g сухо тегло). Стойности над 7 mg/g се считат за приемливи, но тези над 15-20 mg/g се свързват с лоша прогноза (11, 15) и нарушена чернодробна функция (16). MRI е неинвазивен метод за оценка на чернодробното ЖСН, който се наложи през последните години, като най-често се използва R2(T2) и R2*(T2*) техниката. При T2* над 5.2 msec (еквивалент на чернодробно ЖСН под 7 mg/g) прогнозата е добра, при Т2* 1.5-2 msec (7-15 mg/g сухо тегло) прогнозата е задовoлителна, а при Т2* под 1 msec (поне 15 mg/g сухо тегло) ЖСН е изключително тежко и се асоциира с неблагоприятна прогноза (17). MRI-методът, използващ Т2* техниката е изключително прецизен при определяне на желязното натоварване на миокарда (18, 19). Въз основа на данните от няколко проучвания миокардната сидероза се определя като лека (при стойности на Т2* 12-20 msec), средно тежка (Т2* 8-12 msec) и тежка (Т2* под 8 msec) (20, 21, 22). Клиницистите считат, че сърдечният магнитен резонанс е неизменна част от адекватното проследяване на таласемиците (23). Ако при първото изследване Т2* е над 20 msec, следващото трябва да се повтори след две години. Ако Т2* е под 20 msec, магнитният резонанс трябва да се повтори след една година, а при необходимост и на по-кратки интервали (22). Според водещите експерти в областта, периодичното проследяване на серумните нива на феритина, в комбинация с оценка на чернодробната и миокардната сидероза през определени интервали от време, може да се приеме за стандарт в мониторирането на ЖСН и за определяне на ефективността на използваните хелатори (5). Целта на желязохелатиращата терапия е поддържане на безопасни нива на серумното желязо. За съжаление, когато ЖСН е вече налице, отстраняването на натрупаното желязо е бавно и неефективно, дори при изпoлзването на интензифициран режим на лечение, тъй като само малка част от него може да бъде свързана и екскретирана. Ето защо, желязохелатиращото лечението трябва да бъде започнато в кратък срок (средно 2-3 години) след прилагането на първите хемотрансфузии (1). От друга страна, желязото се отстранява по-бързо от някои органи, например от черния дроб, за разлика от по-бавното му и трудно извличане от миокарда. Увеличаването на терапевтичната доза на хелаторите, в опит да се ускори извличането на желязото, води до нарастване на токсичността на медикаментите. Desferrioxamine (DFO, Desferal) навлиза в клиничната практика в началото на седемдесетте години на миналия век, започва основно да се прилага под формата на подкожни инфузии от 1980-те. Доказано е, че DFO увеличава преживяемостта и намалява честотата и тежестта на сърдечните и останалите усложнения при таласемици, когато се започне в кратък срок (средно 2-3 години) след първите хемотрансфузии, прилага се редовно и в адекватни дози (13, 15, 24). В продължение на над три десетилетия, DFO продължава да бъде стандарт в хелатиращата терапия при таласемици. Клиничният опит показва, че монотерапията с DFO повлиява нивата на серумния феритин, като поддържането на концентрации пoд 2500 mcg/l (nmol/ml) е свързано с предотвратяване на сърдечните усложнения и по-добра преживяемост (10). В проспективно клинично изпитване с участието на 290 таласемици, авторите установяват, че средната дневна доза от 42 mg/kg на DFO води до незначимо намаляване на серумния феритин с 364 mcg/l за година, докато по-високата средна доза от 51 mg/kg понижава серумния феритин с почти 1000 mcg/l за една година. Ето защо, в случаите, когато плазмените стойности н феритина се задържат трайно над 2500 mcg/l, се препоръчва продължителна терапия с висока доза DFO (50 mg/kg) (изключение са децата) (25). В същото проучване е доказано, че при изразено чернодробно обременяване с желязо (чернодробна концентрация над 14 mg/kg сухо тегло, средната дневна доза на DFO от 51 mg/kg е асоциирана със значим спад в желязното чернодробно натоварване от 6.4 mg/kg сухо тегло (25). Отдавна е известно че подкожната инфузия на DFO подобрява асимптомните сърдечни увреждания (26). След въвеждането на DFO в клиничната практика, честотата на сърдечните усложнения при таласемиците намалява значително, като основен прогностичен фактор за по-добра преживяемост остава времето (възрастта) при започване на хелатиращата терапия (13, 15). Продължителните венозни инфузии на DFO в доза 50-60 mg/kg нормализират ежекционната фракция на лява камера (left ventricular ejection fraction – LVEF) за среден период от три месеца, много преди нормализиране на нивата на чернодробното или миокардното желязо. Този терапевтичен режим може да извлече желязото, натрупано в миокарда, дори и в тежки случаи, когато средната стойност на Т2* (измерени чрез MRI) е под 6 ms (27). Според Porter и сътр., при подобни пациенти с тежка миoкардна сидероза интензифициранотo хелатиращo лечение води до намаляване на желязното натоварване с 3 ms за гoдина, което при наличие на линеарна корелация, ще отнеме няколко години за нормализиране на Т2* до над 20 ms (28). При таласемици с базални стйности на Т2* между 8 и 20 ms, лечението с ниски дози DFO, 35 mg/kg, е свързано с нарастване на Т2* със средно 1.8 ms за година (29). При средните дози от 40-50 mg/kg нарастването на Т2* е от 3 ms за една година (30). Благоприятният ефект на ниските дози DFO върху сърдечния показател Т2* е доказан в две проспективни изследвания (29, 31). При наличие на тежка сърдечна недостатъчност вероятността за възстановяване на сърдечната функция е силно ограничена, поради което се препоръчва своевременно започване на интензифицирана терапия още при установяване на първите отклонения в левокамерната функция (12). Редовно провежданата хелатираща терапия с DFO намалява значимо и честотата на ендокринните усложнения и преживяемостта на пациентите с таласемия (10, 13, 15). Настоящата практика е желязохелатиращата терапия да започне, когато нивото на серумния феритин надхвърли 1000 mcg/l или след първите 10-20 хемотрансфузии. Стандартеният начин на приложение е бавна подкожна инфузия чрез помпа за 8-12 часа минимум пет нощи седмично. Дневната доза на DFO е 20-40 mg/kg при деца, 35-50 mg/kg при възрастни с феритинови нива под 2000 mcg/l, 40-50 mg/kg при нива 2000-2500 mcg/l и 50-60 mg/kg при стойности над 2500 mcg/l. При деца средната дневна дoза не трябва да надвишава 40 mg/kg, докато растежът не е преустановен. Дозата може да се определи и чрез терапевтичния индекс (средна дневна доза, разделена на серумния феритин), който трябва да се поддържа под 0.025 (1). Аскорбиновата киселина (витамин С) увеличава екскрецията на желязото, но не се препоръчва използването й да надвишава 2-3 mg/kg дневно, приемани по време на подкожната инфузия, тъй като високите дози повишават токсичността на желязото. Интензифицираният режим, включващ 24-часова венозна инфузия в дози 50-60 mg/kg, е показан при тежко ЖСН (постоянно високи серумни нива на феритина, чернодробна сидероза над 15 mg/g сухо тегло), сърдечно увреждане (ритъмно-проводни нарушения, сърдечна недостатъчност, данни за значима миокардна сидероза – Т2* под 6 msec), при пациентки, които планират бременност и болни, на които предстои костномозъчна трансплантация (1). Нежеланите лекарствени ефекти, свързани с приложението на DFO, включват локални кожни реакции, ото- и офталмотоксичност, забавяне в растежа (при много високи дози), костни лезии, инфекция с Y. enterocolitica, алергични реакции (22, 32). Противопоказания за лечение с DFO са бременност, непоносимост към медикамента, фебрилитет до изясняване на състоянието (2). Deferiprone (DFP, Ferriprox) е първият перорален медикамент, одобрен за лечение на ЖСН в над 30 страни, с изключение на САЩ. В Европейския съюз е лицензиран през 1999 като втора линия терапия на ЖСН при таласемици. Потенциалните нежелани реакции на DFР обясняват късното му одобрение в европейските страни и определянето му като лечение на втори избор. През последните години, благодарение на използването на новите изобразителни техники като T2*-MRI бе установено, че DFР превъзхожда значимо DFO по отношение на сърдечния статус при таласемици – редуцира миокардната сидероза, подобрява сърдечната функция, намалява честотата и тежестта на сърдечните усложнения и на смъртността от сърдечни увреждания, които са водеща причина за неблагоприятен изход при тази група болни (24, 29, 3, 34, 35). Друго предимство на DFР е възможността му да се прилага симултанно или секвенционално с DFO, което потенцира ефекта на двата медикамента и ускорява извличането на желязо от организма (31). Четири проспективни рандомизирани клинични изпитвания проследяват ефекта на DFP върху нивата на серумния феритин (29, 34, 36, 37). Резултатите показват значимо намаляване на ЖСН на шестия месец в полза на DFO ( 36, 37), и липса на съществена разлика между двата медикамента на 12-ия месец (29, 34). Данните от няколко нерандомизирани проучвания демонстрират, че DFP в доза 75 mg/kg дневно намалява сигнификантно серумния феритин при пациенти с високи базални стойности над 2500 mcg/L (38), но ефектът му не е така изразен при тези със стойности под 2500 mcg/L (38, 39, 40). Резултатите от клиничните изследвания, проследяващи ефекта на DFP върху LIC са противоречиви. В същото време доказателствата за благоприятния ефект върху сърдечните нарушения са неоспорими. При болни с нормална ежекционна фракция на лява камера (LVEF) DFP в доза 92 mg/kg дневно подобрява сърдечната функция (29). В същото проучване е установено нарастване на стойностите на миокардния Т2* след едногодишна терапия с DFP в доза 92 mg/kg дневно. При пациенти с базални Т2* между 8 и 20 msec, e наблюдавано нарастване със средно 13-16.5 msec в групата на DFP и с 13.3-14.4 msec при лечение с DFO. В ретроспективно кохортно проучване на болни, лекувани с DFP (n=157) и DFO (n=359), в първата група не са били регистрирани нито сърдечни нарушения, нито смърт в резултат на сърдечни усложнения, спрямо 14.5% и 4.0%, съответно за DFO-групата (р<0.001) (33). Стандартната дневна доза DFP е 75 mg/kg, разделена в три приема. Дозировки над 100 mg/kg днено не се препръчват поради риск от нарастване на честотата на нежеланите реакции. Поради липса на достатъчно данни относно безопасността на хелатора в детската популация, възрастовата граница за приложение на медикамента е над шест години (2). Нежеланите реакции, свързани с DFP, включват неутропения и агранулоцитоза (тежка степен при абсолютен неутрофилен брой под 0.5х10^9/L и лека и средна степен при абсолютен неутрофилен брой между 0.5 и 1.5х10^9/L), гастроинтестинални нарушения (гадене, повръщане и коремна болка), артралгии и артрит, нарастване на стойностите на чернодробните ензими. По-рядко се наблюдават неврологични усложнения (нистагъм, атаксия, дистония, психомоторни нарушения), цинков дефицит. При таласемици, провеждащи желязохелатираща терапия с DFP, е необходимо да се мониторира неутрофилния брой всяка седмица или през няколко дни при наличие на инфекция. Препоръчва се избягване на съвместно приложение на медикаменти с имуносупресивни свойства (интерферoн). При поява на тежка неутропения и агранулоцитоза, лечението с DFP трябва незабавно да се преустанови и при нужда да се включи колони-стимулиращ фактор (GM CSF) (1). Желязохелатиращата терапия с DFP трябва да се преустанови и когато въпреки редуциране на дозата и приложение на НСПВС ставните оплаквания персистират (1). Противопоказанията за лечение с DFP включват наличие на хроничен хепатит и чернодробна цироза, при бременност и лактация, предхождаща неутропения и/или агранулоцитоза. Целта на комбинираната терапия на DFP с DFO e интензифициране на желязохелатиращия режим при значимо ЖСН, особено при изявена миокардна сидероза, а от друга страна, намаляване на лекарствената токсичност и неадекватното съдействие от страна на пациентите без да се намалява ефективността на хелаторите в сравнение с монотерапията (22, 41, 42). Използват се три терапевтични подхода: - Симултанен (едновременен) – паралелно прилагане на двата медикамента – DFP седем дни, три пъти дневно и DFO, най-често в 24-часова инфузия за три-четири дни седмично - Секвенциален (последователен) - DFP седем дни, три пъти дневно и DFO, в 10-12 часови нощни инфузии три-четири пъти седмично - Алтерниращ - DFP четири-пет дни, три пъти дневно и DFO, в 10-12 часови нощни инфузии за станалите дни в седмицата Данните от няколко рандомизирани проучвания показват, че нивата на серумния феритин могат успешно да бъдат контролирани с относително ниски дози DFO, прилаган два пъти седмично в комбинация със стандартния режим на прилагане на DFP (75 mg/kg дневно) (36, 43, 44). В наскоро проведено клинично изпитване е установено, че комбинираната терапия с DFO пет дни седмично с DFP седем дни, три пъти дневно редуцира по-ефективно серумния феритин в сравнение с монотерапията с DFO 40 mg/kg пет дни седмично (31). В същото изследване е доказано, че с комбинираната терапия се постига по-значимо подобрение в чернодробния и микардния Т2* при MRI, както и на eжекционната фракция на лява камера (LVEF), в сравнение с монотерапията с DFO. Резултатите от две наблюдателни проучвания също потвърждават, че комбинираната терапия е ефективна по отношение на показатели като LVEF (42), LVSF (фракция на скъсяване на лява камера) и миокарден Т2* (45). В заключение, при таласемици, при които желязохелатиращата монотерапия не води до желания ефект, подходящ терапевтичен подход е комбинираното лечение с DFO и DFP. При високорискови болни и особено при тези с тежка миокардна сидероза е удачно да се използват продължителни инфузии с DFO. Ако този подход е неприложим поради определени затруднения, средство на избор е комбинираното лечение. Deferasirox (DSX, Exjade) e разработен от Novartis като първият ефективен и безопасен перорален хелатор, който се прилага еднократно дневно и осигурява 24-часова активност. Одобрен е като терапия на първа линия в над 70 страни в света, включително в САЩ (2005) и в Еврпейския съюз (2006). DSX демнстрира дозозависим ефект по отношение на стойностите на серумния феритин (25, 46). При дневна доза от 20 mg/kg, DSX стабилизира нивата на феритина и ги пoддържа в границите на 2000 mcg/L. При увеличаване на дозата до 30 mg/kg стойностите на серумния феритин значимо намаляват, като редукцията е средно с 1249 mcg/L за период от една година (25). Все още липсват достатъчно данни относно ефективността на DSX върху миокардната сидероза и сърдечната функция. Ретроспективен анализ на наличните данни пoказва, че терапията с новия перорален хелатор подобрява миокардния T2* при голяма част от болните с предхождащи абнормни T2* стойности, като липсват промени в LVEF при тези с нормална сърдечна функция (30). Препоръчва се лечението с DSX да започне при стойности на серумния феритин над 1000 mcg/L, като стандартната дневна доза е 20 mg/kg. При болни с тежко ЖСН дозата може да се увеличи до 30 mg/kg и обратно, при тези с незначителна сидероза, може да се започне с начална доза oт 10 mg/kg. Възрастовата граница е над две години. При пациенти, провеждащи терапия с DSX, е необходимо мониториране на серумния феритин всеки месец, като въз основа на неговите стойности дозата на медикамента може да се коригира. Дози над 30 mg/kg не са препоръчителни поради липсата на опит и риска за поява на нежелани реакции. При нива на серумния феритин под 500 mcg/L е удачно преустановяване на лечението (2). Нежеланите реакции, свързани с приложението на DSX, включват гастроинтестинални нарушения (гадене, повръщане, диария), обриви, повишаване на стойностите на серумния креатинин (най-често бързопреходно), билиарни нарушения и нарастване на серумните трансаминази. DSX не трябва да се прилага при бременност и лактация; при наличие на бъбречна недостатъчност или отклонения в бъбречната функция; при таласемици с тежка миокардна сидероза (Т2* под 15 msec) и сърдечна недостатъчност, тъй като все още липсват достатъчно данни за ефективността на медикамента по отношение на миокардния клирънс. Изводи и заключения (22): - Болни, които съдействат активно и толерират терапията с DFO, трябва да продължат лечението с парентералния хелатор - При несъдействие от страна на пациентите може да се използва DSX - Възможните терапевтични алтернативи включват още монотерапия с DFP при таласемици със субклинична миокардна сидероза и с ниско чернодробно желязно натоварване или секвенциално комбинирано приложение на DFP и DFO при болни с лека до средна миокардна сидероза и значително обременяване на черния дроб - При пациенти с тежка миокардна сидероза най-ефективна е симултанната комбинация на DFP с DFO в 24-часова венозна инфузия 5-7 дни седмично - DFO e единственият лицензиран медикамент за приложение при деца под шест години. В някои страни като САЩ и Швейцария, DSX е одобрен без възрастови ограничения. В Европейския съюз, по препоръки на ЕМЕА, DSX може да се използва при деца на възраст между две и пет години, при които DFO не може да се прилага или ефектът е незадоволителен - Всички пациенти на моно- или комбинирана терапия трябва да се проследяват с цел своевременно откриване на нежелани реакции и усложнения - По време на желязохелатиращата терапия болните се мониторират за определяне на степента на ЖСН (SQUID, MRI, биопсия, феритин) и за установяване на усложнения като ендокринопатии, сърдечни и чернодробни нарушения Д-р Кремена Димитрова Д-р Денка Стоянова Таласемичен център – София Използвани източници: 1. TIF Guidelines for the clinical management of thalassaemia. December 2007 2. Българско медицинско дружество по клинична и трансфузионна хематология. Бета-таласемия. Наръчник за клинично поведение. Август 2007 3. Porter J. Practical management of iron overload. Br J Hematol 2001; 115: 239-252www.interscience.wiley.com 4. Zurlo M., De S., Borgna-Pignatti C. et al. Survival and causes of death in thalassaemia major. Lancet 1989; 2: 27-30 www.thelancet.com 5. Barton JC. Optimal management strategies for chronic iron overload. Drugs 2007; 67(5): 685-700http://adisonline.com/drugs 6. Brissot P. End-organ damage resulting from accumulation of iron in cells. In tailored approach to iron chelation therapy: from theory to patient. European Meeting, Barcelona, March 2007 7. Galanello R. Iron removal and comparison of efficacy of current iron chelators. In impact of iron chelation on total body management and patient survival. Iron Overload Workshop, Paphos, Cyprus, 29 June-2 July 2007 8. Kattamis A. Measurement of iron overload: techniques and interpretations. In tailored approach to iron chelation therapy: from theory to patient. European Meeting, Barcelona, March 2007 9. Gabuti V., Piga A. Results f long-term iron-chelating therapy. Acta Haematol 1996; 95: 26-36http://content.karger.com 10. Olivieri N., Nathan D., MacMillian J. et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med 1994; 331: 574-578http://content.nejm.org 11. Telfer P., Prestcott E., Holden S. et al. Hepatic iron concentration combined with long-term monitoring f serum ferritin to predict complications of iron overload in thalassaemia major. Br J Hematol 2000; 110 (4): 971-977 12.Davis B., O`Sullivan C., Jarritt P. et al. Value f sequential monitoring of left ventricular ejection fraction in the management of thalassemia major. Blood 2004; 104: 263-269http://bloodjournal.hematologylibrary.org 13. Borgna-Pignatti C., Rugolotto S., De S. et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematolgica 2004; 89(10): 1187-1193www.haematologica.org 14. Angelucci E., Brittenham G., McLaren C. et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N Engl J Med 2000; 343(5): 327-331 15. Brittenham G., Griffith P. Efficacy f deferoxamine in preventing comparisons of iron overload in patients with thalassemia major. N Engl J Med 1994; 331(9): 567-573 16. Jensen P., Jensen D., Christensen T. et al. Relationship between hepatocellular injury and transfusional iron overload prior to and during iron chelation with deferoxamine: a study in adult patients with acquired anemias. Blood 2003; 101: 91-96 17. St Pierre T., Clark P., Fleming A. et al. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance. Blood 2005; 105(2): 855-861 18. Anderson L., Holden S., Davis B. et al. Cardiovascular T2* magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur Heart J 2001; 22: 2171-2179 http://eurheartj.oxfordjournals.org 19. Ghurge N., Enriquez C., Coates T. et al. Improved R2* measurement in myocardial iron overload. J Magn Reson Imaging 2006; 23: 9-16 www.interscience.wiley.com 20. Aessopos A., Fragodimitri C., Karabatsos F. et al. Cardiac magnetic resonance imaging R2* assessment and analysis of historical parameters in patients with transfusion-dependent thalassemia. Hematologica 2007; 92: 131-132 www.hematologica.org 21. Anderson L., Wonke W., Prescott E. et al. Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneous deferrioxamine on myocardial iron concentration and ventricular function in beta-thalassemia. Lancet 2002; 360: 516-520 22. Carrio H., Janka-Schaub J., Janssen G. Recent developments in iron chelation therapy. Klin Padiatr 2007; 219: 158-165 www.biomedexperts.com 23. Tanner M., Galanello R., Dessi C. et al. Myocardial iron loading in patients with thalassemia major on deferoxamine chelation. J Cardivasc Magn Reson 2006; 8(3): 543-547 http://jcmr-online.com 24. Piga A., Galggioti C., Rogliacco E. et al. Comparative effects of deferiprone and desferrioxamine on survival and cardiac disease in patients with thalassemia major: a retrospective analysis. Hematologica 2003; 88(5): 489-496 25. Cappellini M., Cohen A., Piga A. et al. A phase 3 study f deferasirox (ICL 670), a once-daily oral iron chelator in patients with beta-thalassemia. Blood 2006; 107: 3455-3462 26. Aldouri M., Wonke B., Hoffbrand A. et al. High incidence of cardiomyopathy in beta-thalassemia patients receiving regular transfusion and iron chelation: reversal by intensified chelation. Acta Hematol 1990; 84(3): 113-117 27. Anderson L., Westwood M., Holden S. et al. Myocardial iron clearance during reversal of siderotic cardiomyopathy with intravenous desferrioxamine: a prospective study using T2* cardiovascular magnetic resonance. Br J Hematol 2004; 127(3): 348-355 28. Porter J., Davis B. Monitoring chelation therapy to achieve optimal outcome in the treatment of thalassemia. Best Pract Res Clin Haematol 2002; 15: 329-368www.bprch.com 29.Pennell D., Berdoukas V., Karagiorga M. et al. Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine in beta-thalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood 2006; 107: 3738-3744 30.Porter J. Monitoring and treatment of iron overload: state of the art and new approaches. Semin Hematol 2005; 42: S14-18 www.seminhematol.org 31.Tanner M., Galanello R., Desi C. et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of the effect of combined therapy with deferoxamine and deferiprone on myocardial iron in thalassemia major using cardiovascular magnetic resonance. Circulation 2007; 115 (14): 1876-1884http://circ.ahajournals.org 32.Еleftheriou A. About thalassaemia. Thalassaemia International Federation. 2003 www.thalassaemia.org.cy 33. Borgna-Pignatti C., Cappellini M., De Stefano P. et al. Cardiac morbidity and mortality in desferrioxamine or deferiprone-treated patients with thalassemia major. Blood 2006; 107(9): 3733-3737 34. Maggio A., D`Amico G., Morabito A. et al. Deferiprone versus deferoxamine in patients with thalassemia major: a randomized clinical trial. Blood Cells Mol Dis 2002; 28: 196-208 www.sciencedirect.com 35. Olivieri N., Brittenham G., McLaren C. et al. Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with deferiprone for thalassemia major. N Engl J Med 1998; 339: 417-423 36. Gomber S., Saxena R., Madan N. Comparative efficacy of desferrioxamine, deferiprone and in combination on iron chelation in thalassemic children. Indian Pediatr 2004; 41: 21-27http://indianpediatrics.net 37. Ha S., Chik K., Ling S. et al. A randomized controlled study evaluating the safety and efficacy of deferiprone treatment in thalassemia major patients from Hong Kong. Hemoglobin 2006; 30: 263-274www.informaworld.com 38. Olivieri N., Brittenham G., Matsui D. et al. Iron-chelation therapy with oral deferiprone in patients with thalassemia major. N Engl J Med 1995; 332: 918-922 39. Hoffbrand A., Davis B., Siritanakatkul N. et al. Long-term trial of deferiprone in 51-transfusion dependent iron overloaded patients. Blood 1998; 91: 295-300 40.Cohen A, Galanello R., Piga A. et al. Safety profile of the oral chelator deferiprone: a multicentre study. Br J Hematol 2000; 108: 305-312 41. D`Angelo E. Combined therapy with desferrioxamine and deferiprone: a new protocol for iron chelation in thalassemia. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 451-453 http://journals.lww.com/jpho-online 42. Origa R., Bina P., Agus A. et al. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine in thalassemia major. Hematologica 2005; 90: 1309-1314 43. Mourad F., Hoffbrand A., Sheikh-Taha M. et al. Comparison between desferrioxamine and combined therapy with desferrioxamine and deferiprone in iron overloaded thalassemia patients. Br J Hematol 2003; 121: 187-189 44. Galanello R., Kattamis A., Piga A. et al. A prospective randomized controlled trial on the safety and efficacy of alternating deferoxamine and deferiprone in the treatment of iron overload in patients with thalassemia. Haematologica 2006; 91: 1241-1243 45. Kattamis A., Ladis V., Berdousi H. et al. Iron chelation treatment with combined therapy with deferiprone and deferioxamine: a 12-month trial. Blood Cells Mol Dis 2006; 36: 21-25 46. Piga A., Galanello R., Forni G. et al. Randomized phase II trial of deferasirox (Exjade, ICL 670), a once-daily, rally-administered iron chelator, in comparison to deferoxamine in thalassemia patients with transfusional iron overload. Haematologica 2006; 91: 873-880