Вторична склерозираща холангиопатия при критично болни



01/09/2009
Склерозиращият холангит при критично болни пациенти (Sclerosing cholangitis in critically ill patients – SC-CIP) е нова форма на вторична склерозираща холангиопатия, която се свързва с особено бърза прогресия на заболяването до билиарна цироза и повишена смъртност до първата година след диагностицирането й (1). Клиничните симптоми в началната фаза на SC–CIP са неспецифични, поради което диагнозата често се пренебрегва, а ефективните възможности за лечение на заболяването са силно ограничени. Механизмите, водещи до холангиопатия при такива пациенти, са малко известни, като наличните клинични данни показват, че исхемичното нараняване на интрахепаталното билиарно дърво може да се окаже едно от най-ранните събития в развитието на тази тежка форма на склерозиращ холангит. Вторичният склерозиращ холангит (SSC) е хронично, холестазно заболяване, което се характеризира с възпаление, облитерираща фиброза на билиарните канали, стриктури и прогресивна деструкция на билиарното дърво, водещо до развитието на билиарна цироза. Най-често срещаните причини за SSC са: дългогодишна билиарна обструкция, хирургични интервенции на жлъчния канал и исхемични процеси на жлъчното дърво при чернодробни алографти. Клиничните симптоми в началните етапи на SSC са дискретни и единствените индикации за холестаза са абнормените резултати от тестовете за функционалното състояние на черния дроб - серумните нива на алкалната фосфатаза (AF) и гама-глутамилтрансферазата (GGTP) са силно повишени, но няма конкретни параметри, които да насочват за ранно наличие на склерозиращ холангит, поради което диагнозата може да бъде пропусната. С напредването на болестта, персистиращата холестаза може да бъде показател за склерозиращ холангит. Най-честите клинични симптоми при този напреднал етап са иктер, сърбеж и коремен дискомфорт, локализиран в десния горен квадрант на корема. Асцендентна жлъчна инфекция присъства при почти всички пациенти със SSC, като често се наблюдава рецидивиращи инфекции на жлъчното дърво при тези болни. При положителна параклиника и съмнение за заболяване е необходимо провеждането на ехографско изследване на коремните органи. Ултрасонографията позволява да се установят холелитиаза, дилатация на жлъчните канали или наличие на чернодробен абсцес при пациенти, при които хроничната обструкция на жлъчното дърво е главната причина за склерозиращ холангит. При пациенти със SSC без билиарна обструкция или дуктусна дилатация, ендоскопската ретроградна холангиография (ERCP) остава златен стандарт за диагностика на всички пациенти със съмнение за SSC. Типични находки при провеждането на ERCP са билиарните лезии, мултифокални стриктури и едновременно сегменти с нормални или дилатирани пътища, подобни на тези при първично склерозиращ холангит (PSC), които дават на интрахепаталните жлъчни пътища вид на броеница. Магнитно-резонансната холангиопанкреатография (MRCP) е по-малко агресивен образен метод в сравнение с ERCP, но не толкова информативна за откриване на дискретни, ранни лезии. Диагнозата на склерозиращия холангит при пациенти без анамнеза за билиарна обструкция, PSC и други форми на жлъчно-чернодробно заболяване в миналото, са сравнително редки, но се наблюдава тенденция към повишена честота на заболяването при критично болни пациенти (SC-CIP). Развитието на SC при тези болни не се свързва със специфично подлежащо чернодробно заболяване, като SC се наблюдава при пациенти с травма, с тежки изгаряния или които са били подложени на големи оперативни интервенции, както и при случаи с различни съпътстващи вътрешни заболявания. При критично болни, SC се представя с персистиращи симптоми на холестаза, въпреки лечението на тяхното първично заболяване. Ранното холангиографско изследване открива тежки увреждания на билиарното дърво - наличие на дефекти при интрадукталното изпълване на всички интрахепатални жлъчни канали, вследствие на екстензивна билиарна стаза. Прогресирането на SSC при тези пациенти е бързо и ендоскопското изследване няколко седмици след започване на холестаза често разкрива множествени неравномерни стриктури в интрахепаталните жлъчни канали с жлъчни отливки между стриктурите. Развитието на SC-CIP е значително по-агресивно от другите форми на SSC, с бързо прогресиране до чернодробна цироза. Установено е, че средната преживяемост на пациентите със SC-CIP, които не са претърпели чернодробна трансплантация, е само 13 месеца. Ранните клинични признаци на SC-CIP включват бързо нарастващи серумни нива на алкалната фосфатаза и тези на глутамилтрансферазата, като нивата на билирубина също са повишени, но често степента им не е толкова значима в сравнение с тази на холестазните ензими. Серумните нива на аминотрансферазите обикновено са само леко завишени. Клиничните симптоми по време на ранните етапи на SC-CIP са неспецифични и подобни на тези, при пациентите с endotoxin-свързана жълтеница, която не предизвиква разрушаване на билиарните канали и обикновено преминава след клиничното подобрение на болните. ERCP е единственият метод за диагностициране на заболяването при тези болни. При тежки случаи на SC-CIP, разширените портални зони показват остро възпаление, дори в най-ранните етапи на болестта, включително билиарни piecemeal некрози, билиарна стаза, дуктална реакция от метаплазия на перипорталните хепатоцити до перипортална фиброплазия. Острият холангиолит, който може да бъде наблюдаван в ранните стадии на заболяването, се причинява предимно от реакцията на тъканите към дразнещите жлъчни компоненти и по-рядко от бактериална инфекция (2). В рамките на 4-12 месеца от развитието на холестазата, хистологичният анализ на чернодробния паренхим показва равномерна, прогресивна загуба на интрахепаталните жлъчни канали със значима дуктална пролиферация, смесени възпалителни инфилтрати, портална, перипортална и перидуктална фиброза и хепатоканаликуларна холестаза. Чернодробната биопсия, направена през 14-17 месец след началото на холестазата, показва непълна или пълна чернодробна цироза. Прогресирането на чернодробната фиброза до цироза зависи от степента на първоначална билиарна некроза, като персистиращата бактериална инфекция в билиарното дърво ускорява фиброзния процес. Билиарните отливки с образуване на жлъчни стриктури се наблюдават главно като сериозни усложнения, свързани с чернодробните трансплантации. Исхемичната холангиопатия вследствие на макро- и микроангиопатично увреждане на билиарното кръвоснабдяване е преобладаващ етиологичен фактор за SC-CIP. Установено е, че билиарните отливки, които се развиват в отсъствието на структурни обструкции на жлъчните пътища, са съставени предимно от колаген, произлизащ от некрозата на билиарните канали. Интрахепаталните жлъчни пътища са най-чувствителните структури при исхемично нараняване на черния дроб, поради тяхното кръвоснабдянане (те получават кръв изключително от перибилиарния съдов плексус). Следователно, артериалната хипоперфузия на перибилиарния плексус причинява исхемично увреждане на жлъчния епител, което води до образуването на жлъчни отливки и впоследствие развитието на SC-CIP. Механичната вентилация с високо позитивно експираторно налягане и нисък витален капацитет, която се прилага в комбинация с високи дози вазоконстриктори при критично болните пациенти, може да компрометира хепатоспланхниковата хемодинамика (hepatosplanchnic hemodynamics). Възможностите за лечение на пациентите със SC-CIP са доста ограничени. Ендоскопската сфинктеротомия с екстракция на жлъчните отливки и непрекъснато промиване на билиарните канали с физиологичен разтвор през ендоскопски назобилиарен дренаж, са едни от възможните методи за лечение, които обикновено водят до клинични и биохимични подобрения, но не спират прогресивната деструкция на жлъчнато дърво. При съмнение за билиарна инфекция, тя трябва да бъде активно лекувана с антибиотици, при дози достатъчно високи за постигане на ефективни концентрации на лекарството в жлъчката. Прилагането на урзодезоксихолева киселина също има положителен ефект върху състоянието без да има доказателства, че това лечение забавя прогресията на заболяването. Причини за SSC - Обструктивни - SSC може да се развие на базата на дългогодишна билиарна обструкция, причинена от интрадуктални камъни, възпалителни стриктури, вследствие на холелитиаза или холецистит, възпалителни полипи, неоплазми, заболявания на панкреаса, аневризма на черния дроб, жлъчни стриктури след чернодробна трансплантация или хирургична травма. Билиарната обструкция може да предизвика билиарна стаза и/или холангит. Хроничният, рекурентен, гноен холангит промотира образуването на пигментни камъни и възпалителни стриктури, което допълнително засилва холестазата. Продължителността и степента на обструкция, наличието на билиарна стаза, както и наличието или отсъствието на допълнителна инфекция, определя патологичните промени, които ще настъпят в черния дроб. Хистологичният анализ от чернодробна биопсия, направен скоро след запушване на голям жлъчен канал, показва значима перивенуларна билирубиностаза с включвания в разширените каналикули, жлъчна регургитация в перисинусоидалното пространство и активна фагоцитоза от клетките на Kupffer. Тежката или продължителна холестаза се свързва с перипортално развитие на холестатични розетки от чернодробни клетки, които се състоят от разширени каналикули заобиколени от хепатоцити. Допълнителната билиарна интерфейсна активност, включително перипортална холатна стаза и дуктулна реакция с придружаващо възпаление, индуцират портална и перипортална фиброплазия. Ранната дезобструкция на билиарното дърво може да доведе до регресия на паренхимните и портални промени. - Инфекциозни и токсични - Паразитните инфекции могат да предизвикат SSC в имунокомпрометирани пациенти. AIDS холангиопатията обикновено се представя като стеноза на папила Vateri в комбинация със SSC, причинена най-често от жлъчна криптоспоридоза или микроспоридиална инфекция. Механизмите, чрез които тези патогени причиняват заболяването, не са добре проучени, но е установено in vitro, че Cryptosporidium parvum активира апоптозата на холангиоцитите. Прилагането на антимикробна терапия при HIV пациенти с холангиопатия често е неефективно, като общата прогноза на тези болни зависи от лечението на имунодефицитното състояние. SSC причинена от криптоспоридоза е описана също при пациентите след органна трансплантация. Инфекцията с цитомегаловирус е втората водеща причина за SSC при HIV пациенти с холангиопатия. - Имунологични - Автоимунният склерозиращ панкреатит може да бъде асоцииран с развитието на SSC, като високите серумни нива на IgG4 са специфични за заболяването и хистологичната картина на билиарните канали показва плътни лимфоплазматични перидуктални инфилтрати, фиброза, еозинофилна инфилтрация, облитеративен флебит и инфилтрация на IgG4 плазмени клетки. Лечението с орални кортикостероиди (КС) значително подобрява панкреасните и жлъчни лезии при тези пациенти, като отговора към КС терапия може да бъде използван като тест за различаване на болните с IgG4 свързан склерозиращ панкреатит и SSC от тези с PSC и асоцииран панкреатит или малигнено заболяване на панкреаса – тези пациенти не отговарят на кортикостероидното лечение. Склерозиращ холангит с класически характеристики на PSC се наблюдава при пациенти с хипереозинофилен синдром, като лечението с КС води до регресия на еозинофилните инфилтрати в порталната триада и склерозиращите промени на жлъчните канали. - Исхемични - Чернодробният паренхим има двойно кръвоснабдяване - от хепаталната артерия и порталната вена, като билиарното дърво получава кръв основно чрез клоновете на хепаталната артерия, известни като перибилиарен съдов плексус. Поради тази причина билиарният епител е много чувствителен към промени в артериалния кръвен поток. От друга страна, общият жлъчен канал има слабо кръвоснабдяване чрез парабилиарните артерии. Оперативното нараняване на тези съдове, най-често се наблюдава по време на чернодробна трансплантация, може да доведе до ранно постоперативно изтичане на жлъчка или анастомозни стриктури, които се появяват в рамките на шест месеца от нараняването. Хистологичният анализ на дилатираните екстрахепатални и големите интрахепатални жлъчни пътища при пациентите с исхемичен холангит обикновено установява трансмурална некроза на жлъчния канал с гъста жлъчна отливка. Перивенуларна холестаза и исхемични некротични лезии също могат да бъдат наблюдавани. В малките интерлобуларни жлъчни канали може да се развие епителна атрофия с тежка цитологична атопия. Исхемичният холангит може да бъде причинен и от чернодробно-артериална инфузия на химиотерапевтици – floxuridine, антиметаболитни средства, които се използват за палиативно лечение на чернодробни метастази, свързани с аденокарциномите на дебелото черво. Тежка исхемия от приложението на химиотерапевтици също може да се наблюдава и при комбинирането им с емболизация, което води до некроза на подлежащите структури. Въвличането на перибилиарния съдов плексус може да причини исхемични увреждания на жлъчните пътища и да доведе до развитието на склерозиращ холангит. Друго състояние, което нарушава функциите на перибилиарния съдов плексус, е polyarteritis nodosa, който се характеризира със засягане на малките и средни артерии. (КП) Използвани източници: 1. Ruemmele P., Hofstaedter F., Gelbmann C. et al. Secondary sclerosing cholangitis. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 6, 287-295 www.nature.com/nrgastro/index.html 2. Esposito I., Kubisova A., Stiehl A. et al. Secondary sclerosing cholangitis after intensive care unit treatment: clues to the histopathological differential diagnosis. Virchows Arch. 2008; 453, 339–345 www.springerlink.com/content/g0714tq843m6n784