Rosiglitazone не повишава цялостния сърдечносъдов риск при диабет тип 2



01/09/2009
Rosiglitazone (Avandia)*, добавен към монотерапията с metformin или сулфонилуреен препарат поради неадекватен гликемичен контрол, не води до значима разлика в честотата на хоспитализациите или в смъртността, дължащи се на сърдечносъдови причини, в сравнение с комбинацията metformin и сулфонилуреен препарат, показаха крайните резултати на проучването RECORD**, представени на тазгодишната научна среща на Американската диабетна асоциация (ADA) и публикувани симултанно в списание Lancet (1). Сходно на данните от други проучвания, лечението с тиазолидиндиона rosiglitazone бе свързано с по-голяма честота на сърдечна недостатъчност (два пъти) и фрактури на дисталните кости на крайниците (особено при жени). RECORD е проспективно рандомизирано, мултицентърно, отворено клинично проучване, насочено специфично да определи сърдечносъдовите крайни резултати при над 4447 пациенти с диабет тип 2 (средна възраст 58 години, 48% жени) и неадекватен гликемичен контрол (хемоглобин А1с 7-9%, средно 7.9%) и да предостави допълнителни доказателства за цялостния профил на сърдечносъдова безопасност на Avandia (rosiglitazone maleate), особено на риска за миокарден инфаркт (МИ). То сравнява честотата на хоспитализациите или смъртността от сърдечносъдови причини (първична крайна точка на проследяване) в две групи пациенти – участниците в едната група са получавали допълнителна терапия с rosiglitazone поради неадекватен гликемичен контрол с metformin или сулфонилуреен препарат (СУП), докато тези в контролната група са били лекувани с комбинация от metformin и СУП. Всички дози са били постепенно увеличавани до достигане и поддържане на прицелни стойности на гликирания хемоглобин HbA1c <7%. Резултатите показват, че честотата на хоспитализациите или смъртността от сърдечносъдови причини (първичната крайна цел на проучването) е била сходна (14.5%, съотношение на вероятностите 0.99, р=0.93) в двете групи за период на проследяване от средно 5.5 години. Авторите съобщават за 321 събития сред участниците, получавали rosiglitazone като допълнителна терапия, и 323 инцидента при пациентите, получавали metformin или СУП като монотерапия. Лечението с rosiglitazone не е било свързано и с повишена честота на отделните точки на проследяване (сърдечносъдова смърт, МИ, инсулт) с изключение на несигнификатно увеличаване на риска за МИ с 14% (2.8% спрямо съответно 2.5%, р=0.47). Финален анализ на данните от RECORD: - няма разлика в смъртността, дължаща се както на сърдечносъдова (2.7% спрямо 3.2%, р=0.32), така и на всякаква причина (6% спрямо 7%, р=0.32) в групата на rosiglitazone в сравнение с контролната - няма значима разлика между лекуваните с Avandia и контролните случаи по отношение на редица вторични крайни резултати, включително исхемични сърдечносъдови инциденти - значима разлика между Avandia и контролните случаи е наблюдавана само по отношение на вторичния краен резултат – застойна сърдечна недостатъчност, като в групата на rosiglitazonе са възникнали два пъти повече случаи на СН (2.7% спрямо 1.3%, р=0.001) - въпреки повишаването на честотата на застойната СН (по-често прилагане на бримкови диуретици), не е установена значима разлика между групата на Avandia и контролните групи по отношение на първичния краен резултат - хоспитализации или смърт от сърдечносъдови причини - rosiglitazone e постигнал по-добър гликемичен контрол (поддържал е до края на петата година по-ниско средно ниво на хемоглобин А1с) - терапията с rosiglitazone е била свързвана с повишаване на LDL-холестерола (по-често прилагане на статини) и телесното тегло - честотата на костните фрактури е била по-висока с 57% в групата на rosiglitazone (10.1% спрямо съответно, 57%, р<0.001), като рискът при жените е повишен с 82% спрямо 23% при мъжете (КП) Изводи: - При пациенти с диабет тип 2, които са с неадекватен гликемичен контрол въпреки монотерапията с metformin или СУП, лечението с rosiglitazone+metformin или с rosiglitazone+СУП не води до по-неблагоприятни резултати в сравнение с комбинацията metformin+СУП по отношение на риска за хоспитализации или смърт поради сърдечносъдови причини за период от средно 5.5 години - Потвърждава се липсата на голяма разлика в честотата на МИ между двете групи (увеличение с 8 случая при допълнителна терапия с rosiglitazone в сравнение с комбинацията metformin+СУП)*** - Лечението с rosiglitazone е свързано с по-висока честота на застойна сърдечна недостатъчност и костни фрактури, както вече бе установено и за друг PPAR gamma агонист в проучването PERISCOPE**** - Rosiglitazone не се препоръчва при пациенти с анамнеза за сърдечна недостатъчност или с предшестващи нарушения (миокардна исхемия, исхемична болест на сърцето, анамнеза за МИ), които могат да доведат до миокардна дисфункция. При жени с висок риск за фрактури също трябва да се назначава предпазливо - Половината от максималната терапевтична доза на rosiglitazone, в комбинация с metformin, може да осигури траен гликемичен контрол при намален риск за нежелани странични действия (5). * Avandia (rosiglitazone) на GSK е PPAR-gamma агонист (тиазолидиндион, глитазон), наричан още инсулинов сенситайзер. Одобрен е за лечение на диабет тип 2 като монотерапия и в комбинация с metformin (Avandamet) и glimepiride (Avaglim) ** RECORD - Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes *** Rosiglitazone бе свързан с повишен риск за миокарден инфаркт (МИ) с 43% и за смърт, причинена от сърдечносъдово заболяване, с 64%, според публикуван през 2007 година мета-анализ на Nissen и Wolski на данните от 42 клинични проучвания (повечето от които сравняващи медикамента с плацебо), с участието на 27 847 пациенти с диабет тип 2. Но други научни екипи доказаха, че анализът има много пропуски, неточности и не е добросъвестно проведен, което подложи на съмнение изводите на неговите автори. Негативните резултати от този мета-анализ провокираха много дебати и притеснения за профила на безопастност на rosiglitazone и за целия клас антидиабетни средства – тиазолидиндионите (TZD). Европейската лекарствена агенция (EMEA) промени лекарственото упътване на rosiglitazone, препоръчвайки при болни с ИБС, медикаментът да се прилага след внимателна преценка на индивидуалния риск, а FDA изиска от фирмата-производител GlaxoSmithKline (GSK) да проведе ново дългосрочно проучване, което да оцени сърдечносъдовата безопасност на rosiglitazone. Всички тези събития наложиха провеждането на междинен анализ на данните от проучването RECORD на 3.75 година, който установи два пъти по-висок риск за застойна сърдечна недостатъчност (СН), свързана с приложението на медикамента, но не показа значимо влияние на медикамента върху честотата на МИ и смъртността от сърдечносъдови причини (4). **** PERISCOPE - Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation ***** ADOPT - Diabetes Outcome Progression Trial ****** STARR - Study of Atherosclerosis with Ramipril and Rosiglitazone За допълнителна информация (http://mbd.protos.bg): Нова ревизия на указанията за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор Д 2008, бр.4/зима Тиазолидиндиони и тяхната безопасност. Доктор Д 2008, бр.1/пролет Нови дебати за тиазолидиндионите. MD 2008, бр. 1/февруари Ревизия на алгоритъма за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор Д 2007, бр.4/зима Rosiglitazone свързан с повишен риск за миокардна исхемия. Доктор Д 2007, бр.4/зима Rosiglitazone намалява възпалителните маркери при нестабилни атеросклеротични плаки. MD 2007, бр. 6/септември Сърдечносъдовият риск на rosiglitazone e сравним с този на стандартните перорални антидиабетни средства. Доктор Д 2007, бр.2/лято Тиазолидиндионите могат да влошават сърдечната недостатъчност. MD 2007, бр. 6/септември Междинен анализ на RECORD не потвърди опасенията за сърдечносъдовия профил на безопасност нa rosiglitazone. MD 2007, бр. 4/юни Сърдечносъдовият риск на rosiglitazone е сравним с този на стандартните антидиабетни средства. Доктор Д 2007, бр.2/лято ADOPT: Rosiglitazone поддържа по-дълго стабилен гликемичен контрол от metformin и glyburide. Доктор Д 2007, бр.1/пролет Rosiglitazone – ефективен като монотерапия за продължително лечение на диабет тип 2. MD 2007, бр. 1/февруари Използвани източници: 1. Home P. Results of the RECORD clinical trial. Presented at: American Diabetes Association’s 69th Annual Scientific Sessions; June 5-9, 2009; New Orleans http://professional.diabetes.org/Congress_Display.aspx?TYP=9&CID=57909 2. Home P., Pocock S., Beck-Nielsen H. et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomized, open-label trial. Lancet 2009, 373 (9681): 2125-2135 www.thelancet.com 3. www.cardiosource.com 4. Home P., Pocock S., Beck-Nielsen H. et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes – an interim analysis. N Engl J Med 2007, 357:28-38 http://content.nejm.org 5. Retnakaran R., Zinman B. Thiazolidindiones and clinical outcomes in type 2 diabetes. Lancet 2009, 373 (9681): 2088-2090