Rituximab при лечението на тежък лупусен нефрит



01/09/2009
Таргетната терапия с rituximab* може значимо да подобри общото състояние на пациентите с лупусен нефрит, при които конвенционалното лечение не е постигнало задоволителен резултат, показаха резултатите от ретроспективно проучване, публикувани през март в списание Clinical Journal of the American Society of Nephrology (1). Бъбрекът е основен таргетен орган при системния лупус (SLE)**, като ангажирането му може да достигне до 60% в хода на заболяването. Конвенционалната терапия на тежките форми включва cyclophosphamide*** и кортикостероиди. Високата токсичност и множеството нежелани реакции на cyclophosphamide налагат търсенето на нови терапевтични възможности. Целта на настоящето изследване е оценка на дългосрочната (над 12 месеца) ефикасност и безопасност на rituximab, при пациенти със системен лупус еритематозус и тежък пролиферативен или мембранозен лупусен нефрит. В проучването са взели участие 20 души (19 жени и 1 мъж), които са били диспансеризирани в осем нефрологични центъра във Франция за периода октомври 2003 и декември 2006 година. Пациентите е трябвало да имат данни за най-малко 12 месеца проследяване и активен лупусен нефрит клас III, IV или V, установен чрез бъбречна биопсия, проведена най-малко три месеца преди включването на rituximab. От всички участници, 15 са имали клас IV лупусен нефрит и петима - клас V. Rituximab е бил прилаган седмично в продължение на четири седмици в доза от 375 mg/m2 телесна повърхност при всички пациенти, с изключение на двама, които са получавали три инжекции. 12 пациента са получавали медикамента поради рефракторна на стандартното лечение болест, шестима са лекувани за рецидивиращо заболяване и двама са взимали rituximab като първа линия терапия. Трима болни са лекувани с cyclophosphamide едновременно с rituximab, а 10 участника са получили нови инжекции rituximab като поддържаща терапия. След средно проследяване от 22 месеца, терапевтичният отговор е бил 60%, като пълна ремисия на нефрита е била постигната при седем болни, а частична - при петима пациента. От 15 пациенти с клас IV лупусен нефрит, 66% са отговорили на лечението с rituximab, (петима с пълна и петима с частична ремисия). Двама от петимата участника с клас V, лекувани с rituximab, са постигнали пълна ремисия. Не е имало отговор към проведената терапия при пациенти с бързопрогресиращ гломерулонефрит. Лечението с rituximab е понесено добре от всички участници. Двама пациенти са имали главоболие, петима са имали инфекции по време на проследяването, като двама са развили септичен шок и септичен артрит, а от вирусните инфекции са били наблюдавани орофарингити и кожен херпес зостер. Умерена неутропения е била докладвана при четирима пациенти, двама са развили обратим енцефалопатен синдром, който е бил лекуван успешно с антихипертензивни средства. Клиничната картина на бъбречното ангажиране при SLE е изключително разнообразна, като варира от асимптомна протеинурия до бързо прогресиращ гломерулонефрит. Хистологичните изменения на лупусния нефрит са класифицирани в шест групи според критериите на СЗО. Фокалният и дифузният нефрит се различават единствено по броя на ангажираните гломерули. Клиничните изяви включват микроскопска хематурия, протеинурия и прогресираща бъбречна недостатъчност (БН). Мембранозният нефрит (клас V) протича като нефрозен синдром. Тъй като терапията се определя от вида на нефрита, необходимо е провеждането на бъбречна биопсия за определяне на съответния стадий. Биопсията дава и необходимата информация за прогнозата на заболяването. Колкото по-ограничени са процесите на гломерулна склероза и интерстициална фиброза, толкова по-благоприятна е прогнозата и терапията е с максимален успех. Диференциалната диагноза налага изключването на бъбречната тромботична микроангиопатия в резултат на анти-фосфолипидни антитела, които могат да се развият при 15-90% от болните със SLE. IgA-нефропатията и болестта на тънките мембрани се отдиференцират също с помощта на биопсия. Без терапия, пролиферативните форми на лупусния нефрит (клас III и IV) прогресират до хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), поради което, независимо от тежестта им, се лекуват с имуносупресивни средства. Според препоръките на Националния здравен институт на САЩ****, cyclophosphamide, приложен интравенозно, е „златен стандарт“ в терапията на пролиферативните форми на лупусния нефрит. Индукционната терапия включва прилагането на медикамента в доза 0.5-1.0 g/m2 телесна повърхност един път месечно за период от шест месеца (2). Поддържащото лечение изисква използването на cyclophosphamide в същата доза за четири до шест допълнителни цикъла. Пулсовата терапия с methylprednisolone (1g/ден в три поредни дни) често се включва при индукция на лечението, с последващо преминаване към перорално приложение (0.5-1.0 mg/kg/ден) с постепенно намаляване на дозата. При част от пациентите пулсовете с methylprednisolone се повтарят всеки месец в деня на получаването на cyclophosphamide. Нежеланите реакции от лечението с cyclophosphamide включват гадене, повръщане, алопеция, умора. Дълготрайната терапия крие риск за развитие на цитопения, тежки инфекции, хеморагичен цистит и стерилитет. Единственият страничен ефект, който се среща с по-голяма статистически значима честота при cyclophosphamide в сравнение с methylprednisolone, е аменореята (съответно 52 спрямо 10%, р<0.001). Независимо от ефективността си при лупусния нефрит, лечението с cyclophosphamide е свързано и с висок процент на рецидиви и терапевтичен неуспех. Това, заедно с изразената токсичност на медикамента, налага търсенето на нови възможности за повлияване на бъбречното ангажиране при SLE. (КП) * rituximab e одобрен от FDA през 1997 за лечение на рецидивиращ или рефрактерен на терапия индолентен, CD20 позитивен В клетъчен лимфом. С изключение на САЩ, където медикаментът е известен под името Rituxan и се разпространява съвместно от Genentech и Biogen, в останалата част на света, включително и у нас, rituximab се продава с търговското име MabThera на Roche. За допълнителна информация: www.rituxan.com, www.roche-bg.com и www.gene.com ** systemic lupus erythematosus или лупус еритематодес (вълчанка) *** Регистриран като Cytoxan на Bristol-Myers Squibb и Endoxan на Baxter Oncology **** National Institutes of Health (NIH) www.nih.gov Използвани източници: 1. Melander C., Trolliet P., Candon S. et al. Rituximab in severe lupus nephritis: Early b-cell depletion affects long-term renal outcome. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:579–587 http://cjasn.asnjournals.org 2. Димитрова К. Терапия на лупусния нефрит. МД 2005; Бр. 9 (ноември) http://mbd.protos.bg