Възможна връзка между инсулин glargine и риск за раково заболяване



01/08/2009
Европейската лекарствена агенция (ЕМЕА) направи изявление относно резултатите от четири наскоро публикувани проучвания на регистри и бази данни за възможна връзка между инсулиновия аналог insulin glargine и риска за развитие на раково заболяване, наблюдавана в три от тях. Тези проучвания са публикувани на уеб страницата на списание Diabetologia (www.diabetologia-journal.org) (1). Insulin glargine е дългодействащ инсулинов аналог, разрешен за употреба и наличен на пазара в Европейския съюз, включително и в България под търговското име Lantus. Той е показан за лечение на диабет при възрастни и деца >6 години, при които се налага лечение с инсулин. Инсулиновите аналози са вещества, подобни на човешкия инсулин, но претърпели определени модификации, така че да бъдат променени техните свойства, като например начинa на абсорбирането им след инжектиране или продължителността на въздействието им върху организма*. В изявлението на ЕМЕА се посочва, че резултатите от четирите обсервационни проучвания са разнопосочни. В две от тях (Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group, Шотландия и Jonasson и сътр., Швеция) се установява взаимовръзка между появата на рак на гърдата и лечението с insulin glargine. Това се отнася за групата от пациенти, които са на лечение с insulin glargine като монотерапия, но не и за тази, при която лечението се осъществява чрез комбинация на insulin glargine с други типове инсулин. В тези две проучвания не се открива взаимовръзка между лечението с insulin glargine и поява на други видове ракови заболявания, и не се прави оценка на дозовата зависимост. В третото проучване на (Hemkens и сътр., Германия)** се установява дозо-зависима взаимовръзка между лечението с insulin glargine и развитието на злокачествени заболявания, без да се цитира информация относно видовете ракови заболявания, които са наблюдавани. Почти всички пациенти, получавали самостоятелно инсулин glargine, са с диабет тип 2. Освен това, те са по-възрастни и с по-високо наднормено тегло. Поради това, на настоящия етап не може да се направи заключение дали регистрираният по-висок риск за ракови заболявания при монотерапия с Lantus се дължи на различните изходни характеристики на пациентите или на самото лечение (2)**. В четвъртото проучване на (Currie и сътр., Великобритания) не се открива взаимовръзка между предварително определени видове ракови заболявания (рак на гърдата, колоректален карцином, рак на панкреаса или рак на простатната жлеза) и употребата на glargine или на какъвто и да е друг тип инсулин. Основавайки се на наличната информация, на настоящия етап взаимовръзката между insulin glargine и раковите заболявания не може нито да се потвърди, нито да се изключи. Наличието на такива обезпокоителни данни обаче налага по-нататъшна задълбочена работа за изясняване на проблема. В тази връзка Комитетът за лекарствени продукти за хуманна употреба (СНМР) към ЕМЕА се заема да осъществи цялостна и подробна оценка на резултатите от тези проучвания, както и на цялата налична информация по въпроса. На обсъждане ще бъдат поставени и такива спорни и недостатъчно изяснени въпроси като: дозо-зависимите ефекти, влиянието на относително кратките срокове на провеждане на проучванията, както и влиянието на другите рискови фактори за развитие на рак на гърдата (възраст, индекс на телесната маса - BMI, менопауза, брой раждания, социално икономически статус). Притежателят на разрешението за употреба на продуктите Lantus (и Optisulin), Sanofi-Aventis, е сезиран от ЕМЕА за коментар по тези данни. На настоящия етап не се правят препоръки за смяна на лечението с insulin glargine. При наличие на допълнителни въпроси пациентите се съветват да се обърнат към лекуващия ги ендокринолог. Допълнителна информация по проблема ще бъде предоставена след приключването на оценката от СНМР. Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) и Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA) също предупредиха за възможна връзка между инсулин glargine и риска за развитие на ракови заболявания, което налага спешна нужда от провеждането на дългосрочни проспективни изследвания и допълнителни анализи на наличните бази данни в тази област (2). EASD не препоръчва прилагането на гларжин да бъде преустановено въз основа на настоящите данни. Въпреки това, при пациенти с диабет тип 2, вместо монотерапия с гларжин, могат алтернативно да се прилагат други базални инсулини или готови инсулинови смеси/предварително смесени инсулинови аналози, които да се инжектират двукратно дневно. “Отчитайки екстензивните клинични факти на базата на над 70 000 пациенти и резултатите от постмаркетинговото наблюдение на 24 милиона пациента години, Sanofi-Aventis застава зад безопасността на Lantus,” заяви д-р Jean-Pierre Lehner, Chief Medical Officer. “Ние смятаме, че резултатите от тези регистри на пациенти не са окончателни” (3). (ИТ) * Glargine е първият дългодействащ аналог на човешкия инсулин, въведен в клиничната практика през 2000 година. Той се произвежда чрез рекомбинантна ДНК (rDNA) технология, чрез която в инсулиновата молекула се правят две промени – удължаване на С-терминала на веригата В с добавяне на две молекули аргинин (arg) на позиция 30 (arg 31 и arg 32) и замяна в С терминала на веригата А на аспарагин с глицин на 21 позиция (21 gly). С други думи, Lantus представлява A21Gly,B31Arg,B32Arg човешки инсулин. Комбинацията от B31B32diArg и A21Gly замяната е причина за повишен in vitro афинитет на инсулин glargine (шест до осем пъти) към рецептора на инсулин-подобния растежен фактор (IGF)-1. Инсулин detemir e също дългодействащ аналог на инсулина, но неговата молекула е модифицирана по различен начин от тази на glargine. Опасенията за профила на безопасност на гларжин не се отнасят за детемир. Detemir (Levemir) също се произвежда чрез rDNA технология, като във веригата В на молекулата на човешкия инсулин е отстранена аминокиселината треонин на 30 позиция и е заменена със странична верига миристинова киселина. Тази верига е свързана с аминогрупата на лизина (NH) на позиция 29 (B29Lys-myristoyl des-B30 човешки инсулин). Тъй като IGF-1 рецепторите са широко представени в човешките микро- и макроваскуларни ендотелни клетки, както и в епителните клетки на гърдата, това повдига въпроса за профила на безопасност на инсулин гларжин (митогенен потенциал и нежелана клетъчна пролиферация). Пролиферативните ефекти на инсулиновите аналози върху епителните клетки на гърдата бяха анализирани наскоро и данните показаха, че във физиологично сравними концентрации - гларжин има много по-висок пролиферативен ефект върху неопластичните клетки, докато aspart или lispro нямат подобно действие (5). Инсулиновите аналози се различават от човешките инсулини не само по отношение на метаболитните си ефекти (афинитет към инсулиновите рецептори), но и по митогенния си потенциал поради разлика в афинитета към IGF-1 рецепторите. Влиянието на повишения афинитет към IGF-I рецепторите и митогенния потенциал на инсулин insulin glargine върху неговия профил на безопасност не са установени. Инсулин детемир има много по-слаб афинитет от човешките инсулини за свързване с IGF-I рецепторите и стимулиране на митогенезата, както по-слаб афинитет за свързване с инсулиновите рецептори и стимулиране на липогенезата. Добавянето на верига мастни киселини към LysB29 осигурява на инсулин детемир намален рецепторен афинитет и по-нисък митогенен потенциал без да променя баланса между митогенен и метаболитен потенциал. Модификациите в двата бързодействащи инсулинови аналози lispro и аspart нямат значимо влияние върху техния метоболитен или митогенен потенциал. Митогенният отговор към инсулина налага продължителна стимулация с хормона за период от над 14.5 часа. Поради кратката продължителност на своето действие, бързодействащите инсулинови аналози не водят до подобна стимулация. ** Данните от ретроспективният анализ са показали един допълнителен случай на раково заболяване на 100 лекувани пациенти с glargine в сравнение със същата доза друг инсулин за период от 1.5 години, като разликата е статистически значима (6). Резултатите посочват дозо-зависимо повишаване на риска за неоплазии при прилагането на Lantus – при доза от 10 единици/ден увеличение с 9% (четири допълнителни случаи на 1000 пациенти), докато при 50 единици – увеличението е било с 31% (13 допълнителни случаи на 1000) или 1.31 пъти по-висока честота в сравнение с 50 U (единици) човешки инсулин. Не e била установена разлика в честотата на неоплазиите при терапия с бързодействащи инсулинови аналози (lispro и aspart) или конвенционални човешки инсулини. За допълнителна информация: Възможно е инсулин glargine да повишава риска за ракови заболявания. Доктор D 2009, брой 2/лято http://mbd.protos.bg Използван източник: 1. European Medicines Agency update on safety of insulin glargine. www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Lantus/40847409en.pdf 2. Possible link between insulin glargine and cancer prompts uregent call for more research. Press release 26 juni 2009 www.bris.ac.uk/news/2009/6428.html 3. Sanofi-aventis stands behind the safety of Lantus http://en.sanofi-aventis.com/binaries/20090626_lantussafety_en_tcm28-25435.pdf 4. Kurtzhals Р., Schаеffer L., Sorensen A. et al. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 2000, 49:999-1005 http://diabetes.diabetesjournals.org/content/49/6/999.full.pdf 5. Mayer D., Shukla A., Enzmann H. Proliferative effects of insulin analogues on mammary epithelial cells. Arch Physiol Biochem 2008, 114:38–44 www.informaworld.com/smpp/title~content=t713817673 6. Hemkens L., Grouven U., Bender R. et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009 www.springerlink.com/content/v3w757x262744345/fulltext.pdf