Урзодезокси-холевата киселина е ефективна при неалкохолен стеатохепатит



01/08/2009
Високи дози урзодезоксихолева киселина (UDCA)* намаляват значително серумните маркери за фиброза при пациенти с неалкохолен стеатохепатит (NASH)**, докато лечението с rosiglitazone за продължителен период от време не оказва значимо влияние върху възпалението или фиброзата при NASH, показаха резултатите от две проучвания, докладвани на тазгодишната среща на Европейската асоциация за изследване на черния дроб*** (1). За UDCA е известно, че повишава устойчивостта на клетъчните мембрани на черния дроб към вредни въздействия и възстановява увредените мембрани при чернодробни заболявания; потиска патологичните имунни реакции в черния дроб, понижава продукцията на възпалителни цитокини и редуцира експресията на различни HLA антигени. В първото проучване, д-р Ratziu и сътр. са оценявали ефективността на UDCA, която в експериментални модели е показала противовъзпалителни, антиапоптозни свойства и въздействие върху имунната система, и влиянието й върху чернодробното заболяване, без да отчитат влиянието й върху метаболитната компонента на NASH. Общо 126 пациенти с NASH и с повишени нива на аланин аминотрансфераза (ALАT >50 IU/l), са били рандомизирани да получават UDCA 30 mg/kg дневно или плацебо за 12 месеца. Целта на проучването е била оценка на ефикасността и безопасността на UDCA, с първична крайна цел - влияние върху серумните нива на ALАT за едногодишния период на проследяване. В края на изследването нивата на ALАT са били понижени със средно стандартно отклонение -28%+/-55% в групата с UDCA в сравнение с -2%+/-35% в плацебо групата (р<0.001), като постигане на нормални стойности на чернодробния ензим е било наблюдавано при 25% в групата на UDCA и при 5% от контролите на плацебо (р=0.003). „UDCA все още не е одобрена за лечение на NASH, но тя има добър профил на безопасност и висока ефективност при пациентите с това заболяване. Предстоят по-разширени проучвания, които ще определят дали сигнификантната редукция на ALAT (биохичично подобрение) ще доведе до хистологично подобрение при чернодробното увреждане,” обобщават авторите. Във второто проучване Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy 2 (FLIRT-2), е била сравнявана ефикасността и безопастността от приложението на rosiglitazone с плацебо при пациенти с NASH за период от една година, като впоследствие изследването е било удължено с още две години с цел установяване на подобрение на чернодробното увреждане при по-продължителна употреба на медикамента. Анализът на данни показва, че въпреки инсулин-сенсибилизиращия ефект на rosiglitazone, не е било наблюдавано паралелно подобрение на възпалението и фиброзата при пациентите с NASH дори и при по-продължително лечение с медикамента. Неалкохолната стеатоза на черния дроб (NAFLD)**** е чернодробна изява на метаболитния синдром, в чиято основа стои инсулиновата резистентност (ИР).***** Независимо, че в повечето случаи е доброкачествено заболяване, над 20% от пациентите с NAFLD развиват неалкохолен стеатохепатит (NASH), който може да прогресира в цироза, чернодробна недостатъчност и хепатоцелуларен карцином (2). Честотата при възрастното население на неалкохолната стеатоза на черния дроб е 16-24%, а на неалкохолния стеатохепатит - 1.2-2.1%. Около 75% от пациентите с диабет тип 2 имат някаква степен на NAFLD. 72.5% от хората с метаболитен синдром и нормални трансаминази също са с NAFLD, като 32.5% от тези случаи имат значима фиброза, а 10% са с цироза. Проведено наскоро проучване при пациенти с потвърден NASH показа, че 88% от тях имат метаболитен синдром (централно затлъстяване, хипертония, хипертриглицеридемия, ниско ниво на холестерол в липопротеините с висока плътност и хипергликемия на гладно). Самостоятелни рискови фактори за развитието на NASH са: затлъстяване (индекс на телесна маса – ИТМ, BMI>30 kg/m2), диабет тип 2, възраст над 45 години и хипертриглицеридемия (серумни триглицериди 1.7 mmol/l). Пациентите с NASH, освен хепатомегалия, често имат повишени нива на аланин аминотрансфераза (ALАT) и аспартат аминотрансфераза (ASАT). Обичайно, нивото на ALАT е >ASАТ, с изключение на случаите с цироза или алкохолен хепатит. Алкалната фосфатаза (AF) и гама глутарил транспептидазата (GGT) са повишени при 1/3 от случаите. Серумното ниво на ALАT не корелира с хистологичната находка от чернодробната биопсия и при нормални нива на ензима може да има NASH с прогресираща фиброза и цироза. При провеждане на ехография на коремни органи може да се установи ехогенен черен дроб с мастна инфилтрация. Патогенезата на NASH е свързана с развитието на стеатоза, възпаление и некроза. Стеатозата е подпомагана от инсулиновата резистентност. Некрозата се индуцира от вътреклетъчната липидна токсичност и липидна пероксидация с освобождаването на липидното съдържимо от хепатоцитите в интерстициума, което води до възпаление на чернодробните вени и венозна обструкция с вторично колабиране, както и последващи фиброза, и цироза. Инсулиновата резистентност е тясно свързана със затлъстяването и с намалената физическа активност. Открити са различни механизми, медииращи тези взаимоотношения – циркулиращи хормони, цитокини, метаболитни горива като свободни (неестерифицирани) мастни киселини (СМК, FFA), произвеждани от адипоцитите и модулиращи действието на инсулина. Повишеното натрупване на триглицериди, предимно във висцералната и дълбоката подкожна мастна тъкан, води до образуване на големи адипоцити, които от своя страна са резистентни на способността на инсулина да потиска липолизата. Това води до порочен кръг от увеличено освобождаване и повишени циркулиращи нива на СМК и глицерол, които задълбочават инсулиновата резистентност на скелетните мускули и на черния дроб. Увеличените концентрации на СМК и на инфламаторни цитокини (тумор некротизиращ фактор алфа – TNF-a, интерлевкин 6 – IL-6, лептин, резистин), освобождавани от хиперплазиралата висцерална адипозна тъкан (адипокини), на фона на намалената секреция на адипонектин, нарушават инсулин-сигналната каскада: - СМК инхибират инсулин-медиирания глюкозен метаболизъм в скелетната мускулатура и стимулират глюконеогенезата (глюкоза-СМК цикъл на Randle) в черния дроб - TNF-а усилва адипоцитната липолиза, което е свързано с по-нататъшно увеличаване на СМК, а те от своя страна имат директни отрицателни ефекти върху инсулин сигналните пътища - TNF-а увеличават директно инсулиновата резистентност чрез даун-регулация на активността на субстрата на инсулиновия рецептор (IRS) - лептинът модулира инсулиновата секреция и инсулиновата активност, а инсулинът от своя страна може да регулира експресията на лептина; повишените нива на лептин увеличават чернодробната инсулинова резистентност посредством намаляване на фосфорилирането на IRS Предполага се, че ектопичното натрупване на триглицериди, най-вече в черния дроб, е резултат от дефект в митохондриалното липидно окисляване при пациенти с диабет тип 2, които са с нарушен оксидативен капацитет и с малки митохондрии в скелетните мускули. Според Американската гастроентерологична асоциация на пациентите с NASH трябва да се препоръчва да спазват диета с намален енергиен внос, комбинирана с физически упражнения, за редуциране на 10% от изходното телесно тегло (подобна интервенция се прилага и при пациентите с метаболитен синдром). Все още няма единно становище за лечение с инсулинови сенситайзери, антиоксиданти или с други хепатопротектори и няма одобрена специфична медикаментозна терапия за NASH. (КП) * UDCA e регистрирана в България с търговско име Ursofalk (Dr Falk Pharma), доставя се от Ewopharma. Медикаментът е одобрен за лечение на холестатични заболявания на черния дроб, разтваря холестероловите жлъчни камъни. ** EASL - European Association for the Study of the Liver *** NASH - Nonalcoholic steatohepatitis **** NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) е клинико-патологичен синдром, който включва широк спектър от хистологични промени в черния дроб - от стеатоза до стеатохепатит, фиброза и цироза. Среща се при 20% до 30% от общата популация. NASH много прилича на алкохолния хепатит по хистологични критерии. Среща се при 3% от хората. NAFLD и NASH се дефинират при липса на алкохолна употреба или такава под 20 g/ден ***** Формулата на оценка на инсулиновата резистентност е: инсулинова резистентност = инсулинемия на гладно (mcU/ml) x гликемия на гладно (mmol/l)/22.5 Тя дава възможност за по-точно изразяване на степента на това нарушение, като за достоверност в проучването са определени нивата и на С пептида, секретиран в еквимоларни количества с инсулина. Използвани източници: 1. EASL 44th Annual Meeting: Abstract 47. Presented April 24, 2009 www.easl.ch 2. Павлова К. Имат ли място тиазолидиндионите в лечението на неалкохолния хепатит. Доктор Д 2006; бр. 1 (пролет) http://mbd.protos.bg