Терапевтични възможности при множествена склероза



01/08/2009
Ефективност на дългосрочната терапия с glatiramer acetate* при пристъпно-ремитентна множествена склероза (1) В момента лечението с имуномодулатори е средство на първи избор при болни с пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза (RRMS). Данните от продължаващото отворено клинично изпитване с glatiramer acetate (GA), започнало през 1991, доказват ползите от дългосрочното приемане на имуномодулатора (среден период от 13.6 години) при проследяваната кохорта (n=100). Лечението с GA е довело до намаляване на средната годишна честота на пристъпите със 78% (от 1.12 до 0.25). Повече от половината участници (57%) са били преценени като „стабилни/подобрени“ (промяна в скалата Expanded Disability Status Scale – EDSS 1.0 в рамките на шест месеца). По-малко от 25% от пациентите са достигнали EDSS скор от 6 точки, което показва, че останалите над 75% не са били инвалидизирани по време на посочения период. Не са били регистрирани значими нежелани реакции. Персистирането на нежеланите реакции при продължително лечение с GA или интерферон бета (Interferon-beta - IFNb) при пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза нарушава съдействието на пациентите (2) Резултатите от няколко проучвания показват, че нежеланите реакции при продължително лечение с GA или IFNb при пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза могат да се наблюдават за дълъг период от време, което нарушава съдействието на пациентите. Грипоподобни симптоми се регистрират при 37% от болните, получаващи високи дози IFNb или GA. Средно 25% от пациентите съобщават за постинжекционни реакции като фебрилитет, адинамия и главоболие след приложение на IFNb. Почти 80% от болните на GA и около 40% от тези на IFNb терапия имат липоатрофия, което води до нарушен комплаянс в хода на лечебния процес. Според изследователите е необходима преоценка на настоящия подход с цел подобряване на съдействието на болните в хода на терапията, което от своя страна е свързано с по-високата й ефективност. Преминаването от IFNb и венозен имуноглобулин (intravenous immunoglobulin - IVIG) към GA при пристъпно-ремитентна множествена склероза има благоприятен клиничен ефект (3, 4) При болни с пристъпно-ремитентна множествена склероза, които не отговарят на лечение с IFNb честа практика е преминаването към GA. Резултатите от проспективно отворено клинично изпитване при болни, нелекувани до момента (n=211) или неотговорили на терапията с IFNb или IVIG (n=139), показват, че лечението с GA за над 18 месеца е свързано с редуциране на годишна честота на пристъпите със 73% (от 1.9 до 0.5). Ефектът е бил сходен в двете кохорти. Необходимо е да се подчертае, че при участниците, които вече са били на имуномодулиращо лечение, ефектът на GA върху честотата на рецидивите е бил трикратно по-изразен при тези, при които прекъсването на IFNb е било поради неефективност в сравнение с тези, които са преустановили терапията поради непоносимост към IFNb. Оценката на когнитивните нарушения, извършена с помощта на Digit Symbol Modalities Test (DSMT), не показва промяна, което означава стабилизиране на когнитивната функция на болните. Не са били регистрирани значими нежелани реакции, свързани с приложението на GA. Подобни резултати са получени и от ретроспективно проучване с участието на 39 пациенти. По-високата доза на GA не води до по-голяма ефективност в сравнение със стандартната 20 mg дневна доза (5) Резултатите от многоцентрово, едногодишно, рандомизирано, фаза III клинично проучване (n=1155) доказват, че както 40 mg, така и стандартната 20 mg дневна доза GA са еднакво ефективни за намаляване на честотата на рецидивите и на промените при магнитно резонансно изобразяване (МРИ) на ЦНС при пристъпно-ремитентна множествена склероза. Средната годишна честота на пристъпите е била 0.33 при болните, получавали по-ниската доза, спрямо 0.35 при тези на по-високата доза GA. Средно 77% от двете групи са били в трайна ремисия. По отношение на МРИ приложението на двете дози е довело до намаляване на броя на Т1 и на новите Т2 лезии по време на лечението, като при GА 40 mg e била наблюдавана тенденция за по-бърза редукция на лезиите през първите четири месеца. Заключението на авторите е, че по-високата (40 mg) доза GA не првъзхожда по ефективност стандартната (20 mg). Natalizumab намалява честотата на рецидивите и стабилизира състоянието на пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (6, 7, 8) Моноклоналното антитяло natalizumab** е първият антагонист на алфа-4-интегрин, разработен за блокиране на навлизането на клетки на имунната система в ЦНС. Резултатите от фаза III проучване Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) демонстрира ефективността на медикамента за стабилизиране на състоянието на пациентите и за възпрепятстване на прогресията на заболяването за над двегодишен период на проследяване. Допълнителен анализ на данните от AFFIRM показа, че natalizumab увеличава значимо вероятността за стабилизиране на пациенти с базални стойности на EDSS >2 и възпрепятства по-нататъшната им инвалидизация, в сравнени с плацебо. Ефектът на моноклоналното антитяло достига 143% при болни с висока активност на заболяването (повече от два рецидива и над една Т1 контрастна лезия) и базални нива на EDSS >2. Според нов анализ на резултатите от AFFIRM, natalizumab значимо увеличава процента на пациентите в клинична и МРИ ремисия, независимо от началната активност на заболяването. Липсата на болест се дефинира като липса на клинични рецидиви и прогресиране на инвалидността за период от 12 седмици, както и липса на Т1- и Т2-хиперинтензни лезии при МРИ на ЦНС. След две години на проследяване, терапията с natalizumab е довела до нарастване на пациентите в ремисия според клиничните (64.3 спрямо 38.9%), MРИ (57.7 спрямо 14.2%) и комбинираните клинични/МРИ критерии (36.7 спрямо 7.2%), в сравнение с плацебо. Ефектът е бил изразен както при участниците с висока активност на заболяването, така и при тези с умерена активност на болестта. Ниските дози опиоидни агонисти подобряват психическия, но не и физикалния аспект в качеството на живот на болните с множествена склероза (9) Резултатите от малко проучване (n=80) показват, че прилагането на naltrexone 4.5-mg еднократно дневно за среден период от 17 седмици подобрява показателите за психично здраве, оценени чрез скалата Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory, без да повлиява показателите за физикалния статус на пациентите с множествена склероза. Отчетен е значим ефект по отношение на Short Form (SF)-36, Mental Health Inventory, Pain Effects Scale, Perceived Deficits Questionnaire тестовете. Според авторите на проучването са необходими допълнителни изследвания, които да проследят ефективността на медикамента върху качеството на живот на пациентите с множествена склероза. (КД) * glatiramer acetate (Copaxone, Teva) се реимбурсира от 1 юни 2009 година от НЗОК 100%, съгласно Приложение 1 на Позитивния лекарствен списък ** natalizumab (Tysabri, Biogen/Elan) e одобрен за пъри път в САЩ през ноември 2004, като три месеца по-късно е изтеглен от фармацевтичния пазар поради съобщения за тежки, жиотозастрашаващи усложнения (развитие на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия). Медикаментът е въведен отново през 2006 при ограничен режим на разпространение и със стриктна програма за проследяване на нежеланите реакции - Tysabri Outreach: Unified Commitment to Health (TOUCH) в САЩ и Tysabri Global Observational Program in Safety (TYGRIS) за останалата част на света. До момента са регистрирани общо четири случая на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия при близо 35 000 болни на лечение с natalizumab Използвани източници: 1. Ford C., Johnson K., Kachuck N. et al. Continuous long-term immunomodulatory therapy in relapsing multiple sclerosis: results from the 15-year analysis of the US prospective open-label study of glatiramer acetate. Mult Scler. 2008; 14(Suppl 1): S41 http://msj.sagepub.com 2. Caon C., Lisak D., Penmesta R. et al. Compliance and complications after 5 years of continual therapy with interferon-beta or glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2008; 14(Suppl 1): S36 3. Baumhackl U., Pantev M., Klasser M. Glatiramer acetate in treatment-naive and immunomodulatory pre-treated relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2008; 14(Suppl 1): S31 4. Bermejo P., Oreja-Guevara C., Miralles A. et al. Clinical response to glatiramer acetate in interferon beta-resistant relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2008; 14(Suppl 1): S32 5. Comi G., Cohen J., Filippi M. Results from a phase III, one-year, randomized, double-blind, parallel-group, dose-comparison study with glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2008; 14(Suppl 1): S299 6. Polman C., O’Connor P., Havrdova E. et al. AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910 http://content.nejm.org 7. Munschauer F., Giovannoni G., Lublin F. et al. Natalizumab significantly increases the cumulative probability of sustained improvement in physical disability. Mult Scler. 2008;14(Suppl 1):S167. 8. Havrdova E., Bates D., Galetta S. et al. Natalizumab increases the proportion of disease-free patients in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2008;14(Suppl 1):S47. 9. Cree B., Goodin D., Ross M. et al. Low dose naltrexone improves quality of life in patients with multiple sclerosis: a randomized, masked, placebo-controlled trial. Mult Scler. 2008;14(Suppl 1):S295.