Инкретинова терапия и ефекти извън гликемичния контрол



01/08/2009

Извън своите антихипергликемични ефекти, агонистите на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1) и инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) понижават артериалното налягане (АН) и подобряват липидния профил при пациенти с диабет тип 2, според обзорна статия, публикувана в списание American Journal of Medicine (1).

Тези допълнителни благоприятни ефекти на агонистите на GLP-1 и инхибиторите на DPP-4 ги правят особено важни при избора на глюкозопонижаващо лечение, тъй като пациентите с диабет тип 2 са с повишен риск за сърдечносъдови заболявания.

Значението на артериалната хипертония като сърдечносъдов рисков фактор е добре установено, като при пациентите с диабет се препоръчва да се поддържат стойности на артериалното налягане <130/80 mmHg.

Проучвания доказаха, че GLP-1 рецепторните агонисти и DPP-4 инхибиторите водят до леко понижение на систолното артериално налягане (АН), а в някои случаи и на диастолното АН.

Влияние върху артериалното налягане

Ефектът върху АН от прилагането на GLP-1 аналога exenatide* е оценяван в ретроспективно проучване с участието на 52 обезни пациенти с диабет тип 2 и артериална хипертония, които не са получавали преди това хипогликемична перорална терапия или инсулиново лечение. Медикаментът е бил прилаган в доза 5 mcg два пъти дневно като допълнително лечение към антихипертензивната терапия за период от 26 седмици.

Пациентите, приемали редовно exenatide (n=38), са постигнали средно понижение на систолното АН с 9.2 mmHg (р=0.02), докато болните, прекъснали това лечение, не са имали промяна в този показател.

В отворено 30-седмично проучване с участието на 92 болни с наднормено тегло, при които терапията с максимални дози metformin не е постигнала задоволителен гликемичен контрол, добавянето на exenatide, освен подобряване на гликемичния контрол, е довело и до трайно понижаване на АН в сравнение с изходните стойности.

След 82 седмици лечение с exenatide 5-10 mcg два пъти дневно плюс metformin, артериалното налягане е било намалено със средно 6.3/4.1 mmHg (от изходни стойности 129/79 mm Hg, р<0.05), като това подобрение е било независимо от загубата на тегло.

Новият дългодействащ аналог на GLP-1 – liraglutide**, който се очаква на европейския фармацевтичен пазар през това лято, е одобрен да се прилага еднократно дневно за лечение на диабет тип 2 като комбинирана терапия при случаи, които не могат да постигнат адекватен гликемичен контрол с монотерапия (максимално толерирана доза metformin или СУП) или с двойна терапия (metformin и СУП или metformin и тиазолидиндион).

Освен своите антихипергликемични свойства, медикаментът има ефект и върху АН. В 14-седмично двойно-сляпо изследване, с участието на 163 души с неадекватен гликемичен контрол, болните са били рандомизирани да получават liraglutide един път дневно в дозировки 0.65, 1.2, 1.9 mg или плацебо след спиране на останалата антидиабетна терапия.

За този период от време средното систолно артериално налягане е било понижено съответно с 7.4, 5.2 и 7.9 mmHg в групите на liraglutide (р=0.0041, 0.417, 0.0023) в сравнение с плацебо. Намаляването на артериалното налягане е било наблюдавано по-рано от загубата на телесно тегло, което предполага участието на други фактори, свързани с редукцията на АН, като средното диастолно налягане е било понижено с 2 до 3 mm Hg в групите на liraglutide в сравнение с плацебо (р>0.05).

Изследователската програма LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) представлява пет рандомизирани, контролирани, двойно-слепи проучвания, които се провеждат в над 40 държави. Програмата включва около 3800 пациенти с диабет тип 2 и неадекватен гликемичен контрол.

В три от тях се оценява и влиянието на liraglutide върху АН при 26-седмично лечение с медикамента, прилаган в дозировка 1.8 mg/ден в комбинация с metformin 2 g. Постигната е редукция на систолното артериално налягане (при изходно 131 mm Hg) с 2.7 mm Hg в сравнение с комбинираната терапия metformin 2 g дневно и glimepiride 4 mg един път дневно (р<0.05).

Комбинираната терапия liraglutide 1.8 mg един път дневно плюс с metformin 2 g и glimepiride 4 mg се свързва с редукция на систолното артериално налягане с 4.5 mmHg (при изходно 135 mmHg) в сравнение с комбинираната терапия с инсулин glargine плюс metformin и glimepiride (р<0.05), а комбинацията liraglutide 1.8 mg плюс glimepiride 4 mg един път дневно редуцира систолното налягане с 1.9 mm Hg в сравнение с комбинацията rosiglitazone и glimepiride.

Подобренията в систолното артериално налягане след две седмици лечение са били независими от загубата на тегло.

В изследване на пациенти (n=19) с лека до умерена хипертония, лечението с DPP-4 инхибитора sitagliptin** също е постигнало редукция на АН. Девет от пациентите са били на моно- и 10 на комбинирана антихипертензивна терапия, с която са поддържали изходни средни стойности 139/86 mmHg.

Използвайки кръстосан дизайн, участниците са били рандомизирани да получават sitagliptin 50 или 100 mg или плацебо два пъти дневно за пет дни.

В сравнение с плацебо, 24-часовото диастолно артериално налягане е било редуцирано с 1.8 и 1.6 mm Hg, а систолното с 2.0 и 2.2 mm Hg (р<0.05) за всички режими на лечение със sitagliptin спрямо плацебо.

Влияние върху липидния профил

Няколко проучвания оценяват ефектите от терапията с GLP-1 рецепторните агонисти и DPP-4 инхибиторите върху липидния профил на пациенти с диабет тип 2.

При 52 пациенти със затлъстяване и диабет тип 2, които не са получавали антихипергликемична перорална терапия или инсулиново лечение, exenatide е бил назначен в дозировка 5 mcg два пъти дневно за период от 26 седмици. Болните, приемали редовно exenatide (n=38), са постигнали средно намаляване на общия холестерол с 8.5% (р=0.03) и на триглицеридите с 26% (р=0.01), докато прекъсналите това лечение не са имали промяна в изходния липиден профил.

След 82 седмици лечение с exenatide 5-10 mcg два пъти дневно плюс metformin е била постигната сигнификантна средна редукция на: общия холестерол с 0.2 mmol/l (изходна стойност 5 mmol/l), LDL-холестерола с 0.1 mmol/l (изходно ниво 3 mmol/l), триглицеридите с 0.80 mmol/l (изходно ниво 3.3 mmol/l). Нивата на HDL-холестерола са били увеличени с 0.1 mmol/l (изходно ниво 1 mmol/l), като подобренията в липидния профил са били независими от редукцията на телесната маса на участниците.

Терапията с liraglutide се свързва и със значимо понижение на плазмените триглицериди (TG). В 14-седмично двойно-сляпо изследване, в което участниците са били рандомизирани да получават liraglutide един път дневно в дозировки 0.65, 1.2, 1.9 mg или плацебо, е било установено, че терапията с медикамента е довела до сигнификантна редукция на ТG съответно с 19, 15 и 22% в сравнение с плацебо, като значимо влияние върху останалите липидни показатели не е било отчетено.

Добри резултати върху липидния профил са били наблюдавани при приложение на sitagliptin*** при пациенти с диабет тип 2, които са били рандомизирани да получават медикамента в дози от 5, 12.5, 25 или 50 mg два пъти дневно, glimepiride 5-20 mg дневно или плацебо в продължение на 12 седмици.

Лечението със sitagliptin намалява изходните нива на ТG с 9-14% в сравнение с плацебо (р<0.05), свободните мастни киселини с 10-18%, а дозировките – по-високи от 12.5 mg два пъти дневно – са били свързани със значимо повишаване на HDL-C с 4% в сравнение с плацебо. (КП)

* exenatide (Byetta) на Eli Lilly

** liraglutide (Victoza) на Novo Nordisk

*** sitagliptin (Januvia) на MSD

Използван източник:

1. Mudaliar S., Henry R. Incretin therapies: Effects beyond glycemic control. Am J Med 2009;122 (6 Suppl):S25-36 http://www.amjmed.com