Болест на Kawasaki



01/08/2009
Болестта на Kawasaki (Kawasaki disease - KD) трябва задължително да фигурира в диференциалната диагноза при деца с фебрилитет, поради опасността от потенциално фатално засягане на коронарните артерии, което може да бъде предотвратено чрез подходящо лечение в първите 10 дни на заболяването, според две обзорни статии, публикувани в списанията Heart и British Medical Journal (1, 2). Редица затруднения се пораждат от сходната клинична картина на KD с по-честите самоограничаващи се фебрилни заболявания. За ранната диагноза на болестта на Kawasaki е необходимо тя да влиза в съображение при всяко раздразнително дете с фебрилитет пет и повече дни, независимо от останалите симптоми. KD е остро фебрилно заболяване на ранното детство, като 80% от засегнатите са на възраст между шест месеца и пет години, с пик при кърмачетата между 9 и 11-и месец. Характеризира се с констелация от клинични симптоми, които се използват като диагностични критерии (виж по-долу). KD е остър мултисистемен васкулит с неизвестна етиология. Той е най-честата причина за придобити сърдечни заболявания в ранна детска възраст. Изразеният възпалителен процес предилекционно засяга коронариите с развитието на аневризми, тромботична оклузия или внезапна смърт. За заболяването е съобщено за първи път в Япония преди около 40 години от д-р Tomisaki Kawasaki. Оттогава насам е описано в почти всички страни. Честотата е най-висока (184 на 100 000 деца под пет години към 2005-2006 година) в Североизточна Азия и персистира след миграция в страни, където заболяването е по-рядко. За сравнение, в Англия честотата е 8 на 100 000 деца под пет години. KD рецидивира в около 3.1 % от случаите, като смъртността в Япония е 0.04%. Етиология Въпреки общоприетото мнение, че болестта на Kawasaki се обуславя от инфекциозен причинител, все още има значителни противоречия относно етиологията й. Консенсусът е, че един или повече широкоразпространени инфекциозни агенти провокират абнормен имунологичен отговор при хора с генетична предразположеност, което води до характерната клинична изява. KD има изразена сезонност, с най-висока честота в късна зима-ранна пролет. Коронавируси се откриват серологично при около 25% от случаите. Rowley и сътр. установяват в коронарните артерии и в други възпалени тъкани в острата фаза на болестта инфилтрат от олигоклонални IgA плазматични клетки, което говори за индуциран от антиген имунен отговор. Предполага се, че генетични полиморфизми (на хемокин-рецепторните гени, на гена за CD14* и някои алели на B и C гените от клас I на HLA-системата) обуславят склонността към развитие на заболяването. Определени полиморфизми на гените за CD40** и ITPKC*** се свързват с повишена честота на коронарно засягане. KD се среща рядко през първите няколко месеца след раждането (пик на заболеваемостта между 9 и 11-и месец), което дава основание да се смята, че повечето майките са имали контакт с причинителя и трансплацентарно преминали антитела осигуряват протекция на новороденото и кърмачето. Болестта има ниска честота при по-големите деца и при възрастните и рецидивира в малък процент от случаите. Предполага се, че голяма част от децата срещат причинителя в ранно детство – вероятно без клинична изява, и развиват протективен имунитет. Резултатите от съвременните микробиологични и имунологични проучвания насочват към потенциалната роля на суперантигени от бактериален произход. Такива са токсините, продуцирани от стрептококи група А, както и toxic shock syndrome (TSS) токсинът и ексфолиантинът, образувани от Staphylococcus aureus. Те имат свойството да стимулират T-клетките в периферната кръв. Диагностични критерии Те са: - Полиморфен екзантем (без петехии, везикули, були) - Билатерална неексудативна инекция на конюнктивите - Еритем на устните и устната кухина – „малинов език” (но не дискретни орални лезии или ексудати) - Изменения по крайниците, включително еритем или индуративен едем, а по-късно (през втората седмица на заболяването) – мембранозна десквамация, започваща от нокътното ложе - Цервикална лимфаденопатия, често едностранна, с лимфни възли >/=1.5 cm Диагнозата се поставя при наличие на четири от гореизброените пет клинични симптома, като фебрилитет с продължителност над пет дни също е диагностичен критерий в САЩ и Япония. Раздразнителността е често срещана проява при децата с KD. Тя вероятно се обуславя от церебрален васкулит или наличието на асептичен менингит. Промените в настроението, поведението, гастроинтестинални нарушения и диария (20%), артралгия или артрит на големите стави (30%), хидропс на жлъчния мехур (10%) и нарушена чернодробна функция са други прояви на болестта. Обривът може да бъде макулопапулозен (морбилиформен), под формата на рязко ограничени червени лезии (erythema multiforme) или на генерализирано равномерно зачервяване (скарлатиноподобен обрив). Наличието на петехии, везикули, були не е типично. Често обривът започва в областта на памперсите, където може да настъпи десквамация още в острата фаза, и се разпространява към трункуса, крайниците и лицето. Друга уникална особеност на болестта на Kawasaki е острото възпаление в областта на BCG ваксината. Дланите и стъпалата могат да бъдат оточни, зачервени и болезнени при допир и натиск, като често детето отказва да ходи или пълзи. Десквамацията на пръстите на ръцете и краката се появява след острата фаза и не помага за поставяне на диагнозата. Инекцията на конюнктивите възниква рано в хода на заболяването, не е съпроводена от пурулентна секреция и по-често не обхваща лимбуса - аваскуларната зона около ириса. Орофарингеалните промени могат да засегнат устните, езика или фаринкса, но не се наблюдават фарингеални улцерации или ексудация. Цервикалната лимфаденопатия, най-рядко срещаният диагностичен критерий, е характерна за по-големите деца. Рядко има тежък периферен васкулит с феномена на Raynaud. Тежък васкулит и вазоспазъм могат да причинят дистална исхемия и да доведат до гангрена на пръстите. Диференциална диагноза Тя е широка, но най-често се налага KD да се отдиференцира от стрептококова (скарлатина) или стафилококова (toxic shоck syndrome) инфекция; вирусни инфекции –морбили, инфекциозна мононуклеоза или лекарствени реакции, като синдром на Stevens-Johnson. Инкомплетна форма на болестта на Kawasaki Заедно с увеличаващата се честота на KD, нараства и броят на случаите с непълна форма на заболяването. Тя е по-честа при деца под една или над четири години. Пациентите отговарят на три от пет диагностични критерия, но е налице коронарно засягане. В до 90% от случаите липсващият критерий е цервикалната лимфаденопатия, а обривът може да не се изяви при около 50%. Има данни, че именно инкомплетната форма е с най-висок риск за коронарно засягане. Параклинични изследвания: - ПКК: левкоцитоза с неутрофилия (поне 50% от случаите), прогресивна анемия (обикновено нормоцитна нормохромна), нарастващ тромбоцитен брой (с пик втората-третата седмица на заболяването) - Обикновена урина: повишен левкоцитен брой в седимента без бактериурия - Острофазови реактанти: повишен С-реактивен протеин (>35 mg/l в 80% от случаите), увеличена СУЕ (>60 mm/h в 60%). СУЕ е дори още по-висока след инфузия на имуноглобулини - Биохимия: нисък серумен натрий, нисък протеин и албумин, повишени чернодробни ензими (специфично АЛАТ), абнормен липиден профил - Ликвор: лимфоцитна плеоцитоза с нормални протеини и глюкоза - ЕКГ: Освен тахикардията, се установява нисък волтаж на QRS-комплексите, плоски T-вълни, удължен QT-интервал за съответната сърдечна честота. Тези промени са почти винаги обратими. Могат да възникнат аритмии, включително и сърдечен блок. При нелекувани големи аневризми с настъпила коронарна тромбоза може да има промени, характерни за миокарден инфаркт. - Ехокардиография: Могат да се установят: понижена левокамерна функция, митрална регургитация, перикарден излив. Ектазията на коронариите започва 9-10 дни след началото на фебрилитета и се среща в 30-50% от случаите. По време на острата фаза на заболяването трябва да се извършват серийни ехокардиографии, както и да се проведат контролни изследвания на шестата седмица и на шестия месец. Сърдечносъдови усложнения От прегледа в острата фаза може да е налице тахикардия, несъответстваща на възрастта и температурата на пациента. Рядко се установяват приглушени сърдечни тонове и галопен ритъм, характерни за миокардит или перикарден излив. Смята се, че миокардитът е чест, но в малък брой случаи той води до клинично значимо потискане на миокардния контрактилитет. Сърдечният блок и температурата могат да бъдат единствените изяви на болестта. Според указанията на American Heart Association за диагнозата и лечението на KD, средно 10 дни след началото на фебрилитета възниква лека дифузна ектазия (дилатация) на коронарните артерии в 30-50% от случаите. Най-често тя е транзиторна и търпи обратно развитие след шест до осем седмици. Около 20% от лезиите на коронарните артерии, обаче, прогресират до истински аневризми, въпреки че тази честота спада на 5% при лечение с интравенозен имуноглобулин. При случаите с въвличане на коронарните артерии трябва да се проведе функционално изследване на коронарния кръвоток (стрес ЕКГ). В около 1% от болните се развиват „гигантски аневризми” (>8 mm в диаметър), които са с лоша прогноза – преминават с формиране на стеноза, причиняваща дистална миокардна исхемия, като по-рядко могат и да руптурират. Въпреки че болестта на Kawasaki засяга преференциално коронариите, в други средни или големи артерии също могат да настъпят промени. В проксималните брахиални, феморалните, илиачните артерии и извънпаренхимните бъбречни артерии най-често се формират аневризми. Такива са наблюдавани и в аортата при аутопсия. Неясен васкулитен процес в коронарните артерии увеличава ендотелната активация и освобождаването на ендотелен прокоагулант. В допълнение, възниква и състояние на хиперкоагулабилитет поради увеличен брой на активираните тромбоцити. Децата с гигантски коронарни аневризми са с висока вероятност за МИ или исхемични събития. Рискът за бъдещите сърдечни събития за децата с малки аневризми или транзиторна коронарна дилатация (продължаваща шест-осем седмици) е по-нисък за исхемични инциденти. При пациентите с явни промени по коронариите в острата фаза, сурогатните маркери за атеросклероза са абнормни в много проучвания, което предполага увеличение на по-късния сърдечносъдов риск. Около половината от пациентите, възстановили се след Kawasaki, имат абнормности на серумните липиди, най-често ниски липопротеини с висока плътност (HDL), но при някои са повишени липопротеините с ниска плътност (LDL) или триглицеридите. Пациентите с гигантски аневризми, преживели KD, все още могат да развият исхемична болест на сърцето години по-късно поради de novo образуване на локализирана коронарна стеноза. Лечение Резултатите от рандомизирани клинични проучвания са показали, че еднократната инфузия на интравенозен имуноглобулин (IVIG) в доза 2 g/kg на петия до 10-ия ден от началото на фебрилитета води до спадане на температурата при 85-90% от децата в рамките на 36 часа и сигнификантно намалява риска за аневризми на коронариите. Еднократната инфузия на IVIG 2 g/kg е по-ефективна, отколкото приложението му в доза 400 mg/kg/дневно за пет дни. Предимствата от започването на посочената терапия преди петия ден на болестта не са сигурни, но IVIG трябва да се приложи и след 10-ия ден, ако се задържа възпалението. Според съвременните указания, се препоръчва още една доза IVIG от 2 g/kg при децата, които останат фебрилни 36 часа след първата доза. Лечението с висока доза Aspirin е стандартно при болестта на Kawasaki още от времето на първоначалното й описание в Япония, поради противовъзпалителното и антитромбоцитното действие на медикамента. Обичайно Aspirin се прилага в доза 80 mg/kg/дневно до спадане на температурата, а след това – по 3-5 mg/kg/дневно до получаването на нормална ехокардиография шест седмици след появата на симптомите****. В Япония, обаче, има практика Аспирин да се дава в доза 30 mg/kg/дневно както в острата, така и в подострата фаза. За разлика от другите системни васкулити, които обичайно добре отговарят на кортикостероиди (КС), при KD няма данни от клинични проучвания, че тези медикаменти редуцират измененията в коронариите. Въпреки това, при липса на ефект от приложението и на втора доза IVIG, се препоръчва methylprednisolone 30 mg/kg дневно, максимум за три дни. Липсват данни от контролирани проучвания за ефекта на други интервенции, като плазмафереза, блокери на тромбоцитните рецептори и на туморния некротичен фактор (TNF), pentoxifylline, cyclophosphamide, статини. Приложението на живи ваксини, като тази против рубеола, паротит, морбили, трябва да бъде отложено след администрация на IVIG поради намаляване на тяхната имуногенност от неутрализиращи антитела. Препоръките за интервала между IVIG и живите ваксини варира в различните държави – от три до 11 месеца. Изводи за клиничната практика - Болестта на Kawasaki е остро фебрилно заболяване, засягащо деца под пет години - Това е най-честата причина за придобити сърдечни заболявания сред децата в развиващите се страни - Диагнозата се поставя при наличие на фебрилитет с продължителност повече от пет дни и на четири от пет диагностични критерия - Типичните клинични изяви се появяват последователно и рядко всички са налице в началото - Диагнозата трябва да се има предвид при всяко дете с продължителна температура, независимо от съпътстващите клинични прояви - Интравенозният имуноглобулин и Aspirin, приложени пет до10 дни след началото на фебрилитета, намаляват честотата на коронарните лезии от около 20 на около 5% Съвети за личния лекар: - Мислете за БК при дете, което е раздразнително, с персистиращ фебрилитет – може да не са изявени всички характерни за заболяването симптоми - Обривът може да имитира този при някои по-чести инфекции, като морбили, рубеола, парвовирус, скарлатина, както и да наподобява erythema multiforme - За намаляване на усложненията се прилага еднократна инфузия на имунолгобулин в доза 2 g/kg пет до 10 дни след началото на фебрилитета - При всички деца с KD са задължителни ехокардиографията и проследяването от детски кардиолог Настоящи клинични проучвания: - Международен колаборативен проект, изучаващ генетичните детерминанти на болестта на Kawasaki (International Kawasaki Disease Genetics Consortium; dburgner@meddent.uwa.edu.au) - Правят се опити за идентификация за вирусни патогени от аутопсионни проби - Предстои глобално проучване за връзката между метеорологичните фактори и KD - Изучава се оптималното лечение на болестта на Kawasaki, включително ролята на анти-TNF (tumour necrosis factor) агентите Въпроси, очакващи отговор: - Дали в етиологията на Kawasaki участва единствен инфекциозен фактор или повече от един тип инфекция? Играят ли роля бактериалните суперантигени? - Кои гени са отговорни за склонността към развитие на заболяването и прогнозата? - Какъв е оптималният метод за диагноза на Kawasaki? - Може ли да се разработи бърз диагностичен тест? - Какви са дълготрайните ефекти на заболяването върху сърдечносъдовата система? - Дали KD е проатеросклеротична и има ли това клинично значение? - Каква е връзката между болестта на Kawasaki и други възпалителни и автоимунни заболявания? - Наистина ли се увеличава честотата на заболяването в индустриализиращите се страни и ако е така, защо? (ЗВ) * CD 14 – белтък, експресиран от макрофагите и неутрофилите, действа като корецептор за бактериалните липополизахариди ** CD 40 – протеин на антиген-представящите клетки, който е необходим за тяхната активация *** inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase – ензим, който участва в контролиране функцията на лимфоцитите **** Практиката в България е Aspirin в противовъзпалителна доза от 80-100 mg/kg/дневно в острата фаза и с появата на тромбоцитоза се преминава към антиагрегантна доза от 3-5 mg/kg/дневно Използвани източници: 1. Wood L., Tulloh R. Kawasaki disease in children. Heart 2009;95;787-792 www.heart.bmj.com 2. Harnden A., Takahashi M., Burgner D. Kawasaki disease. BMJ 2009;338:b1514 www bmj.com