Терапия на хиперхолестеролемията



01/06/2009
Хиперхолестеролемията е една от водещите причини за атеросклероза. Честотата на коронарна болест (КБ) обикновено е ниска сред популации с ниска концентрация на серумния холестерол (например сред жителите на Китай и Япония). Редица проучвания (още преди създаването на статините) доказаха, че намалението на хиперхолестеролемията е от ключово значение за понижаване на коронарния риск (1). Холестеролът играе важна роля като прекурсор за стероидните хормони и жлъчните киселини, и е от особена важност за структурния интегритет на клетъчните мембрани. В организма се транспортира под формата на липопротеини. Въпреки че рискът за КБ е право пропорционален на стойностите на холестерола, липсва долна граница под която този риск да клони към нула. Прието е, че рискови за индивидите са стойности на плазмения общ холестерол >5 mmol/l или еквивалент (LDL >3 mmol/l). Според стандартите на Joint British Societies (JBS2), оптималните нива на общия холестерол трябва да са <4 mmol/l (LDL <2 mmol/l) за болни с данни за атеросклеротично заболяване, диабет или комбинация от рискови фактори, които увеличават вероятността за сърдечносъдово заболяване (КБ или инсулт) до 20% за следващите 10 години. Рискови фактори са: мъжки пол, напреднала възраст, тютюнопушене, хипертония, наришен глюкозен толеранс, ниски HDL, повишени триглицериди, нисък социален статус. Хиперлипидемията често е следствие на нездравословния начин на живот (затлъстяване и висок хранителен внос на наситени мазнини), на фона на подлежаща полигенна предиспозиция. Хиперхолестеролемията може да е свързана изцяло с генетична причина. Типичен пример е моногенната фамилна хиперхолестеролемия – автозомно доминантно нарушение, при което LDL холестеролът е увеличен още с раждането. Характеризира се с доминантен тип унаследяване, преждевременно развита КБ и/или ксантоматоза на сухожилията. Повишение на плазмените триглицериди се среща често при хиперхолестеролемия и допринася за допълнително увеличение на риска за КБ. Най-често такива пациенти имат увеличени VLDL и LDL, съчетани с понижени HDL. Това състояние се нарича „комбинирана хиперлипидемия” или ако е налице фамилна предразположеност – „фамилна комбинирана хиперлипидемия”. Нарушението обикновено е полигенно и често се съчетава с нарушен глюкозен толеранс, диабет и метаболитен синдром. Причини за хиперлипидемия: 1. Вторична хиперлипидемия: нефротичен синдром; обструктивна жълтеница; хипотиреоидизъм; синдром на Cushing; anorexia nervosa; тиазидни диуретици; ciclosporin 2. Смесена хиперлипидемия: диабет тип 2; затлъстяване, особено ако е придружено с метаболитен синдром; повишен прием на алкохол; моноклонална гамопатия; хемодиализа; глюкокортикоиди; бета-блокери. Понякога пациенти с хиперхолестеролемия могат да имат триглицериди >10 mmol/l в резултат на едновременно повишение на хиломикрони и на VLDL. При тях се откриват еруптивни ксантелазми, „млечна“ плазма или остър панкреатит. Тип III хиперлипопротеинемията води до комбинирана хиперлипидемия. Макар и рядка, тя е свързана с висок риск за КБ и за периферна съдова болест. Изследване на пациенти с хипер-холестеролемия Преди започването на медикаментозната терапия е необходимо снемането на анамнеза, физикален преглед и лабораторни изследвания за откриване на причините на вторична хиперхолестеролемия, белези на първични нарушения на липопротеините и евентуални усложнения, дължащи се на атеросклероза. Физикалният преглед трябва да включва измерване на кръвното налягане, телесното тегло, ръста, обиколка на талията и търсене на ксантелазми. Фамилната анамнеза е от полза при диагностициране на първичната хиперхолестеролемия. Лабораторните изследвания трябва да се извършват поне 10 часа след прием на храна за избягване на постпрандиалното повишение на триглицеридите. При триглицериди <4.5 mmol/l, стойностите на холестерола могат да се изчислят по формулата на Friedewald: - LDL = общ холестерол – [HDL + (триглицериди/2.2)] - Non-HDL холестерол = общ холестерол - HDL Ако LDL не може да се измери поради хипертриглицеридемия, тогава като показател за лечението със статини може да се използва non-HDL холестерол. Поради биологични и лабораторни вариации в плазмените концентрации на холестерола, лабораторните тестове трябва да се повторят преди започване на терапията. Клиничната лаборатория измерва HDL и съотношението общ холестерол:HDL, което спомага за оценка на сърдечносъдовия риск. Винаги когато е възможно, LDL трябва да се използва като показател за ефекта от лечението. Прицелните стойности на non-HDL холестерола са с 0.75 mmol/l по-високи от LDL. При оценка на сърдечния риск е необходимо и измерване на кръвната глюкоза на гладно. Преди започването на липидопонижава терапия трябва да се извършат тестове за чернодробната функция, CPK, серумния креатинин и проверка за наличие на белтък в урината. Терапията с холестерол-понижаващи медикаменти трябва да се базира на оценка на риска за сърдечносъдово заболяване. Прицелните стойности на холестерола се промениха с годините, но според стандартите на JBS2, оптимални са нивата на общ холестерол <4.0 mmol/l (или редукция с 25%) или LDL<2.0 mmol/l (или 30% редукция) за първична и вторична превенция на болни с диабет. Най-добър ефект се постига при комбиниране на медикаментозната терапия с промени в начина на живот. 1. Промени в начина на живот. Прекратяване на тютюнопушенето, намаление на приема на алкохол (концентрати) и диета, бедна на наситени мастни киселини, намаляват риска за сърдечносъдово заболяване. Промените в диетата осигуряват минимално (около 3%) намаление на общия холестерол, макар че съществуват данни и за по-значим ефект (намаление с до 10%). 2. Статини. Няколко големи клинични проучвания установиха ефективността на статините за първична и вторична превенция на КБ. Мета-анализ върху 14 изследвания със статини, включващи над 90 000 пациенти, установи, че намалението на общия холестерол с 1 mmol/l редуцира сърдечните и мозъчносъдовите събития с 21%, което е директно свързано с намаление на общата смъртност. Тази линеарна регресия води до намаление на прицелните стойности на LDL до 2.0 mmol/l. Болни със серумни стойности на LDL<3.0 mmol/l имат същите предимства от терапията със статини, както и пациентите с по-високи изходни стойности. Статините като цяло се толерират добре, но трябва да се има пред вид, че ефективността между медикаментите се различава: - Pravastatin в максимална дозировка от 40 mg намалява LDL с 29% - Максимална доза от 80 mg на simvastatin, atorvastatin и rosuvastatin намаляват LDL съответно с 42%, 55% и 58% Около 1-3% от пациентите на терапия със статин се оплакват от странични ефекти като умора, нарушения в храносмилането или дебелочревната функция. При някои се увеличават чернодробните трансаминази и активността на CPK. Тестове за чернодробната функция трябва да се извършват преди започването и на третия месец от лечението със статини. При увеличаване на серумните трансаминази три пъти над нормата, терапията трябва да се преустанови. Трябва да се има предвид, че една част от болните с дислепидемия могат да имат нарушени чернодробни функционални тестове, поради неалкохолен стеатохепатит, който повишава ALAT и gamma-GTP (особено при хипертриглицеридемия). Това не трябва да е причина за прекратяване на терапията. Флуктуации в активността на ALAT могат да създадат впечатление, че те се дължат на приема на статини. Индуцираната от статини хепатотоксичност е рядка и при болни с висок риск за сърдечносъдово заболяване - статините не трябва да се спират при нарушени чернодробни функционални тестове, когато липсва ясна причина. Миозитът, причинен от статини, също е рядък и леки промени в активността на CPK или мускулен дискомфорт не трябва да са повод за прекратяване на лечението. Въпреки това, при пациенти, които се оплакват от лесна умора и мускулна болка, трябва да се измери активността на CPK и на чернодробните трансаминази. При невъзможност да се толерира терапията със статини могат да се приложат други лекарствени средства. Фибратите увеличават HDL и намаляват плазмените триглицериди, но имат минимален ефект върху LDL. Резултати от няколко големи проучвания показаха, че макар фибратите да намаляват нефаталните сърдечносъдови събития, те увеличават общата смъртност. При болни, при които не могат да се достигнат прицелните стойности на холестерол на фона на терапия със статини, може да се приложи комбинирано лечение. То обикновено включва статин плюс ezetimibe, който намалява допълнително LDL с 15%. Никотиновата киселина, фибратите и рибното масло, също могат да се използват като допълваща терапия. В момента се провеждат няколко големи рандомизирани клинични проучвания, които имат за цел да установят дали комбинацията статин плюс фибрати е по-ефективна от самостоятелното приложение на статин. Комбинираната терапия е свързана с повече странични ефекти и трябва да се прилага предпазливо. Например, gemfibrozil взаимодейства с конюгацията на статините и увеличава риска за миозит, поради което двата препарата не трябва да се използват заедно. Статини плюс фибрати или никотинова киселина не трябва да се прилагат при вторична хиперлипидемия, пациенти в напреднала възраст или болни на продължително лечение с ciclosporin, tacrolimus, макролидни антибиотици или противогъбни средства. Липидопонижаващата терапия трябва да се преустанови три месеца преди планувана бременност, поради потенциален риск за тератогенност. Изводи за клиничната практика: - съществува пряка зависимост между стойностите на плазмения холестерол и риска за коронарна болест - хиперхолестеролемията е водеща причина за атеросклероза - хиперхолестеролемията може да е резултат от повишен прием на наситени мастни киселини с диетата, първични нарушения на липидния метаболизъм и други състояния, свързани с високи плазмени нива на холестерол - статините са с доказана ефективност и относителна безопасност за терапията на хиперхолестеролемията - при дислипидемия могат да се регистрират нарушени тестове за чернодробна функция, което не трябва да е причина за преустановяване на терапията със статини, особено при високорискови пациенти, при които причините за това са неясни (ИТ) simvastatin е регистриран в България (ww.bda.bg) с търговските имена Simvastatin AL (на Stada); Vasilip (на KRKA); Actalipid (на Actavis); Zocor (на MSD); Zeplan (на Gedeon Richter) и др. lovastatin е регистриран с търговските имен Holetar (на KRKA); Lipopres (на Actavis) pravastatin е регистриран с търговското име Pravastatin Unipharm (на Унифарм) fluvastatin е регистриран с търговското име Lescol XL (на Novartis); Luvinsta (на Actavis) atorvastatin е регистриран с търговските имена Sortis (на Pfizer); Atoris (на KRKA); Torvacard (на Zentiva); Tulip (на Sandoz) rosuvastatin е регистриран с търговското име Crestor (на Astra Zeneca) fenofibrate е регистриран с търговското име Lipanthyl (на Solvay) ciprofibrate е регистриран с търговското име Lipanor (на Sanofi-Aventis) Използван източник: 1. Bhatnagar D., Soran H., Durrington P. Hypercholesterolaemia and its management. BMJ 2008; 337: 503-508 www.bmj.com