Нови стратегии за лечение на болестта на Алцхаймер



01/06/2009
Проучванията, посветени на терапевтичните възможности при болестта на Алцхаймер, са тясно свързани с изучаването на патогенезата на заболяването. Становището, че болестта на Алцхаймер е полипатогенетично обусловена, предполага комбинирано въздействие с медикаменти, влияещи върху главните патогенетични механизми, които са в основата на мозъчните лезии и клиничните прояви на пациенти. От патоанатомична гледна точка болестта на Alzheimer се свързва главно с наличието на амилоидни плаки, неврофибрилерни дегенерации и невронна загуба. Амилоидните плаки са разположени екстрацелуларно и са съставени от betaА4 протеин. Изучаването на последователността на аминокиселините на betaА4 позволи уточняването на неговия прекурсор - Amyloid Precursor Protein (APP). Анормалното разграждане на АРР, с помощта на бета и гама-секретазни ензими, води до образуването на betaА4. Неврофибрилерните дегенерации са вътреклетъчни лезии, съставени от чифтове от спираловидни филаменти, образувани от анормално фосфорилиран протеин Таu. Сенилните плаки и неврофибрилерните дегенерации са свързани с невронна загуба, предимно в неокортекса и хипокампа, а така също и в базалното холинергично ядро на Meynert. Задължителни условия на EMEA за доказване на клиничната ефективност на всеки нов медикамент за лечение на деменция са доказателства за неговото значимо влияние върху поне две от следните три области: когнитивни функции, глобално функциониране и всекидневни дейности, с тенденция за влияние и върху третата. Лечението при болестта на Алцхаймер цели редуциране на симптомите и забавяне на прогресията при вече започнал процес. Водещата роля на холинергичния дефицит в патогенезата на болестта поставя началото на редица терапевтични стратегии за повлияване на когнитивния дефицит. Инхибиторите на ацетилхолинестеразата (AСhE-инхибитори) дават известна надежда за терапевтичен ефект при болест на Alzheimer. Най-често изписваните медикаменти от групата на AСhE-инхибиторите през последните години са: donepezil, rivastigmine и galantamine. Лечението води до значимо подобрение в когнитивните функции, глобалното функциониране и всекидневните дейности на болните, както и до забавяне на прогресията на заболяването. Rivastigmine е прилаган и при болни с паркинсонова деменция с лек и умерен когнитивен дефицит, и показва значимо подобрение при тестовете за оценка на когнитивните функции и скалите оценяващи качеството на изпълнение на всекидневните дейности. Galantamine е прилаган при болни с лекa и умеренa по степен смесена деменция, и също показва значимо подобрение при тестовете за оценка на когнитивните функции и скалите оценяващи качеството на изпълнение на всекидневните дейности. Въпреки различните им приложения, за сега и трите медикамента са индицирани само за симптоматично лечение на лека и умерена болест на Алцхаймер. Друга подходяща стратегия са антагонистите на N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецепторите какъвто е memantine. Медикаментът е със сравним ефект на този, отчитан с AСhE-инхибиторите. Прилага се при умерена и тежка степен на заболяването. Резултатите от рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания показаха, че memantine води до значимо подобрение в когнитивните функции, глобалното функциониране и всекидневните дейности на пациенти с умерена и тежка форма на болестта на Алцхаймер. Някои данни сочат, че антиоксиданти като vitamin E и Gingko biloba забавят прогресията на болестта на Алцхаймер. Интерес представляват и данните за повишена активност на моноамино-оксидазата (МАО) в някои мозъчни структури при нормалното стареене и при болестта на Алцхаймер, което се възприеме като маркер за първична невронална дегенерация с вторично настъпила глиоза. Поради това МАО инхибицията (MAOI) би довела до намаляване на последствията от оксидативния стрес и до редукция на симптомите при болестта на Алцхаймер. Проведените клинико-терапевтични проучвания с МАО-В инхибитори при болестта на Алцхаймер показват известно подобрение на когнитивните функции, общото състояние и някои поведенчески отклонения, но резултатите не са достатъчно значими за препоръчването им като терапевтична стратегия. Бъдещето на терапията на болестта на Алцхаймер е свързано с възможността за евентуалното използване на ваксина и на секретазни инхибитори, които биха ограничили развитието и отлагането на амилоидния белтък. Ваксините блокират агрегирането на вече образуваните betaА42 протеини, докато бета- и гама-секретазните инхибитори блокират самото образуване на betaА42. От ваксините, най-обещаващи са данните от пасивното ваксиниране – прилагане на антитела (моноклонално антитяло bapineuzumab) срещу betaА42. Впечатляващи са резултатите при опитни животни, показващи намаляване на темпа на поява на амилоидни отлагания при млади животни, както и масивно редуциране на лезиите при възрастни животни. Опитите за поносимост при хора са благоприятни, а първите проучвания доза/ефект са вeче приключили. Тази година стартираха няколко мултинационални, мултицентрови, двойно-сляпи, плацебо-контролирани изследвания в трета фаза. Подобно е състоянието при секретазните инхибитори, които са също във втора и трета фаза на проучване. Изследване при плъхове с бета-секретазния инхибитор memapsin 2 (beta-secretase, BACE1) показа редукция на betaА42 протеина и подобрение на когнитивните им функции. Проучване с гама-секретазен инхибитор показва 60% намаляване на A(beta)40 в плазмата на трансгенни мишки, докато наблюденията с друг представител на тази група сочат добър ефект и при пациенти с лека до умерена болест на Алцхаймер. Проф. д-р Лъчезар Трайков, дмн Ръководител на Катедра по неврология МУ - София