Цефалоспорини при пеницилинова алергия



01/05/2009
Подбрани антибиотици от групата на цефалоспорините (CS, ЦС) могат да се прилагат при пациенти с анамнеза за пеницилинова алергия (ПА, penicillin allergy - PA) с много малък риск за анафилаксия - 0.001%, според обзорна статия, публикувана в Journal of the American Pharmacists Association (1). Нейните автори са направили ревизия на концепцията за висока честота на кръстосана реактивност между пеницилините и CS, като за целта са анализирали резултатите от проучвания в тази област при хора или опитни животни, публикувани в 44 статии през периода 1960-2007 в базите данни Medline и EMBASE. Възможността за прилагане на антибиотици от групата на CS е много важно за клиничната практика - от една страна, поради високата честота на PA (при около 10% от пациентите), а от друга - заради ограничения терапевтичен избор, поради увеличаващата се бактериална резистентност и появата на мултирезистентни щамове. Избягването на дадена група антибиотици поради анамнеза за алергия крие опасност от избор на неподходящи, по-малко ефективни и по-токсични медикаменти. Данните от по-нови проучвания показват, че честотата на кръстосаната реактивност (КР, cross-reactivity – CR) между пеницилините и СS е по-ниска от исторически докладваната и не е задължителен клас ефект на CS. Някои CS могат да се прилагат при пациенти с неанафилактична (не-тип 1, не IgE-медиирана) РА. Бета-лактамните антибиотици са пеницилини, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами и бета-лактамни/бета-лактамазни инхибитори. Общото при тях е, че в структурата си съдържат бета-лактамен пръстен. Към него е свързана само една странична верига при пеницилините (на 6 позиция) и две при цефалоспорините (на 7 и 3 позиция), което води до различия в метаболитната им активност. Когато за първи път CS са пуснати в употреба, те са били предназначени за пациенти с РА. Заради изявата на нежелани лекарствени действия (adverse drug reactions – ADR*), указанията за употребата им са се променяли няколко пъти. В лекарствената инструкция на повечето CS пише, че е „установена кръстосана реактивност между бета-лактамните антибиотици, която може да се прояви при около 10% от пациентите с РА”. Според теорията за кръстосаната реактивност, анамнезата за РА при даден пациент е свързана с по-висока честота на алергични прояви след прием на CS поради сходната им химична структура. В миналото истинската честота е била надценена (10% от пациентите с РА), поради считане на неалергичните ADR за алергични такива. С подобреното разбиране на различията между PА и неалергичните ADR, данните от кожното тестуване и информацията за страничните вериги, тази честота спада на 1.1%. Много важен момент е и технологията на производство на антибиотиците. През 80-те години пеницилини са получавани от цефалоспоринова гъба, така че готовите препарати са били контаминирани със CS. С усъвършенстването на процеса на получаване има повече случаи на CR между различните видове CS, отколкото между CS и пеницилини. CR е налице предимно между пеницилини и първа генерация CS. При следващите три поколения CS тя е много по-рядка поради промени в структурата им, които ги отдалечават от пеницилините. CR се изявява при наличие на сходство в бета-лактамните странични вериги**. Пациентите с РА имат повишен риск за алергично-подобни реакции след експозиция както на CS (10.1 пъти), така и на сулфонамидни антибактериални средства (7.2 пъти), но рискът за анафилаксия е нисък – 0.001% (2). Теорията за кръстосаната реактивност не може да обясни адекватно това явление, тъй като структурата на сулфонамидите е напълно различна от тази на бета-лактамите. Най-сериозната странична реакция при пеницилините е IgE-медиираната тип I свръхчувствителност или анафилаксия. Абсолютно противопоказание за приложение на какъвто и да е бета-лактамен антибиотик са и неанафилактичните, но животозастрашаващи реакции след прием на пеницилини - синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (toxic epidermal necrolysis – TEN), интерстициален нефрит, васкулит, серумна болест, хемолитична анемия, неутрoпения, тромбоцитопения. В тези случаи и при анамнеза за анафилактична РА, са показани макролидни антибиотици. Пациентите, проявили неанафилактична алергична реакция към пеницилин, могат да получават подбрани CS, чиито бета-лактамни странични вериги са с различна от пеницилините структура. Подходящите CS са cefdinir, cefuroxime axetil или cefpodoxime. Основен принцип при изписването на подходящ антибиотик за пациент с алергия е той да е с различна структура от препарата, предизвикал прояви на свръхчувствителност**. Например, при непоносимост към amoxicillin, с голяма вероятност алергична реакция ще предизвикат ampicillin, cefaclor, cefadroxil, cefatrizine, cefprozil, cephalexin и cephradine, но не и cefamandole, cefdinir, cefepime. Cefamandole не е подходящ за пациенти с алергия към cefmetazole, cefoperazone или cefotetan. Сefdinir не трябва да се прилага при непоносимост към cefixime. Важен проблем при оценката на алергичните реакции е липсата на удобни за практиката in vitro и in vivo тестове. Кожните скарификационни проби към пеницилини са с ниска чувствителност – около 20% при първо провеждане и около 60% при повторно, но с висока специфичност – 97-99%. Точната честота на алергична CR между пеницилините и цефалоспорините не е известна, но около 4% от пациентите с доказана РА (положителна кожна проба) реагират също така и на цефалоспорини. При анамнеза за РА и отрицателна скарификационна проба може да се предписва CS. При пациенти с положителна проба AAAAI (American Academy of Allergy Asthma and Immunology) дава следните препоръки: - изписване на небеталактамен антибиотик - прием на CS чрез постепенно увеличаване на дозата - провеждане на десенсибилизация преди прилагането на CS (ЗВ) Изводи за клиничната практика: - CR е налице предимно между пеницилините и първа генерация CS - честота 10% - Рискът за анафилаксия след прием на CS от пациент с РА е 0.001% - Абсолютно противопоказания за приложение на бета-лактами са тип 1 алергична реакция (анафилаксия) или животозастрашаващи късни реакции като SJS, TEN, интерстициален нефрит, васкулит, серумна болест, хемолитична анемия, неутропения, тромбоцитопения след прием на пеницилини - Пациентите с неанафилактична (не-тип 1) РА могат да получават cefdinir, cefuroxime axetil или cefpodoxime - При алергия към amoxicillin са подходящи cefamandole, cefdinir, cefepime * ADR са нежелани или вредни реакции, настъпващи след прием на медикамент. Те се разделят на тип А и тип В. Тип А са по-честите (около 75% от ADR), леки и предсказуеми, неимунологични реакции, докато тип В са по-редките, тежки и по-малко предсказуеми реакции, които са два вида - имунологични (I-IV тип по Coombs и Gell) и идиосинкрастични. Идиосинкрастичните ADR имат три основни механизма: анафилактоиден (клинично неразличим от анафилаксията, но без IgE антитела), промяна на лекарствения метаболизъм (биоактивация, ацетилация, глюкурониране) и хаптенизация - придобиване на свойствата на алерген след свързване с плазмени протеини. ** Между препаратите със сходна структура на страничните вериги на 6-та и 7-ма или на 3-та позиция на бета-лактамния пръстен може да възникне кръстосана реактивност. Бета-лактами с напълно различни странични вериги на 3 и 7 позиция от останалите са: cefazolin, cefonicid, cefotiam и moxalactam. Матрица за пеницилините и цефалоспорините. Всяка цифра означава сходство на страничните вериги на съответните позиции. Кръстосана реактивност се очаква между двойките антибиотици с близка структура на страничните вериги. Използвани източници: 1. DеPestel D., Benninger M., Danziger L. et al. Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies. J Am Pharm Assoc 2008; 48(4):530-540 www.pharmacist.com/AM/Template.cfm?Section=JAPhA2 2. Apter A., Kinman J., Bilker W. et al. Is there cross-reactivity between penicillins and cephalosporins. Am J Med 2006; 119 (4):354.e11-354.e20 www.cceb.upenn.edu/pages/hennessy/AJM-2006-119-354.pdf