PDE5 инхибитори при еректилна дисфункция и сърдечносъдови заболявания



01/05/2009
Клиничната диагноза и терапия на еректилната дисфункция (ЕД) се промени през последните две десетилетия. Въвеждането на ефективни и безопасни медикаменти, които могат да се прилагат перорално, доведе до преминаване от предимно оперативно към консервативно лечение. В резултат, диагностицирането и терапията на заболяването станаха приоритет на първичната помощ, подобно на лечението на артериалната хипертония (АХ) и диабета (1). ЕД е граничен симптом, в основата на който стоят АХ, дислипидемия и диабет. Все повече данни сочат, че ЕД може да е и техен предшественик. Независимите рискови фактори за тези състояния са сходни: напреднала възраст, тютюнопушене, диабет, АХ, дислипидемия, депресия, затлъстяване и заседнал начин на живот. Сърдечносъдовите заболявания и ендотелната дисфункция са най-честите механизми за развитие на ЕД, като степента на ЕД корелира с тежестта на сърдечносъдовото заболяване Рискови фактори за ЕД - хипертонията е често съпътствана от ЕД, като основният патологичен механизъм са индуцираните от АХ артериални стенотични лезии. АХ е налице при 38-42% от мъжете с ЕД, а около 35% от хипертониците са с ЕД. Пациентите, диагностицирани с АХ, трябва да бъдат проследени за белези на ЕД. - дислипидемията е рисков фактор за сърдечносъдови заболявания, който е важен и за ЕД. По данни от проучване на Seftel и сътр., около 42% от мъжете с дислипидемия имат и ЕД. При 1519 здрави мъже на средна възраст 43 години повишените нива на общ (TC) и LDL-холестерол са били свързани с умерени и тежки форми на ЕД. Повишените серумни липиди са най-важният рисков фактор за ЕД при здрави мъже. В проучване върху 215 пациенти с ЕД и 100 без данни за заболяването, честотата на хиперлипидемия е била съответно 70.6% срещу 52% (р=0.06). Предиктори за ЕД са били стойностите на HDL и съотношението TC/HDL. Данни от друго изследване сочат, че повишени нива на LDL са установени при 114 (74%) от 154 мъже с ЕД. Резултати от ретроспективно проучване на Eaton и сътр. показват, че при случаи с тежко нарушение на еректилната функция, честотата на повишено съотношение TC/HDL е два пъти по-висока, в сравнение с мъжете без ЕД. Агресивното лечение на ЕД и дислипидемията е свързано с намаление на сърдечносъдовите инциденти и с подобрение на еректилната функция. - диабетът е една от най-честите етиологични причини за ЕД. В зависимост от тежестта и продължителността на заболяването, честотата на ЕД варира от 20 до 85%. С очакваното увеличение на честотата на диабет в бъдеще, се предвижда и повишаване на честотата на ЕД. В изследването на Seftel и сътр., 20.2% от мъжете с ЕД са имали и диабет. Резултатите от проучването Massachusetts Male Aging Study (MMAS) показаха, че ЕД е диагностицирана при 28% от болните с диабет, срещу 10% сред хората без заболяването (три пъти по-висок риск!). Честотата на ЕД е била по-висока при мъже >50 години с диабет, което е два пъти повече от колкото при връстниците им без диабет (45.8% срещу 24.1%). Освен това, увеличението на относителния риск за ЕД е бил свързано и с давността на диабета. - депресията, тютюнопушенето, преждевременната еякулация, наличието на симптоми от дисталния уринарен тракт (LUTS) и доброкачесвената простатна хиперплазия (BPH) са други рискови фактори за ЕД. Обобщените резултати от три проучвания сочат, че при мъже с ЕД депресия е установена при 11%, а преждевременна еякулация – при 30-60%. LUTS и BPH се установяват при 72% от случаите с ЕД, като заболяванията са независими рискови фактори едно за друго и се дължат на общи сърдечносъдови (затлъстяване, АХ, диабет) и несърдечносъдови (напреднала възраст) фактори. Общата патологична връзка между ЕД и LUTS означава, че лечението на едното заболяване ще доведе до подобрение на симптомите на другото. Няколко скорошни проучвания показаха, че приложението на фосфодиестераза-5 (PDE5) инхибитори има благоприятни ефекти при LUTS/BPH, но изследвания за точното място на тази група лекарствени средства за терапията на тези заболявания се провеждат в момента. Друга област на изследване е комбинираното приложение на PDE5 инхибитори и алфа1-адренергични блокери за едновременното лечение на ЕД и LUTS/BPH. ЕД като съдово заболяване Днес е общоприето, че повечето случаи на ЕД се дължат на нарушение на съдовия ендотел. Глакомускулните клетки в съдовите стени се релаксират и дилатират от цикличния гуанозин монофосфат, което се регулира от освобождаването на азотен оксид (NO) от ендотела. Ендотелната дисфункция е свързана с нарушена продукция на NO, релаксация и вазодилатация на артериолите. Поради това, ендотелната дисфункция служи за маркер на периферна съдова болест (ПСБ), още преди развитието на клинична симптоматика. ЕД може също да е маркер за ендотелна дисфункция, която е връзката между съдовите нарушения при болни с ЕД и самата ЕД. Няколко изследвания са документирали отношението между нарушенията в съдовия ендотел и ЕД. Kaiser и сътр. са проучили дали болни с ЕД и липса на сърдечносъдови заболявания, са имали структурни и функционални нарушения в други съдови области. Данните сочат, че при болни с ЕД се установява периферни съдови дефекти, свързани с ендотел-зависима и независима вазодилатация. Нарушенията са се развивали преди появата на функционални и структурни системни съдови заболявания, като са били независими от другите традиционни съдови рискови фактори. Ретроспективен анализ на Thompson и сътр. върху 9457 пациенти установи, че ЕД е силен предиктор за последващи сърдечносъдови събития и е рисков фактор, еквивалентен или по-силен от тютюнопушенето, дислипидемията или фамилната анамнеза за миокарден инфаркт. Трябва да се има предвид, че включените в проучването са били без данни за хронична сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, стенокардия, преходни нарушения на мозъчното кръвообращение, ритъмни нарушения или инсулт. Резултатите сочат статистически значима връзка между ЕД и последващо развитите на стенокардия, миокарден инфаркт, инсулт или хронична сърдечна недостатъчност (р=0.04). Наличието на ЕД дава уникална възможност за първична превенция при всички мъже със или без данни за сърдечносъдови рискови фактори. Данни от ново, лонгитудинално популационно проучване отново потвърдиха ролята на ЕД като независим маркер за сърдечносъдово заболяване. Включени са 1248 мъже без данни за сърдечносъдово заболяване, от които 22.8% са имали намалена, а 8.7% - силно нарушена еректилна функция. Резултатите сочат, че ЕД е силен индикатор за бъдещи сърдечносъдови събития, независим от класическите рискови фактори. Мъжете с ЕД са с повишен риск за сърдечносъдови усложнения. Връзката между ЕД и новопоявила се коронарна артериална болест (КАБ) е документирана в проучване на Ma и сътр. Авторите са изследвали 2306 мъже без данни за КАБ, от които 26.7% са били с ЕД. Резултатите показват, че честотата на КАБ е по-висока при мъже с ЕД (19.7 срещу 9.5 на 1000 пациент-години). Данните от ретроспективна кохорта включваща 12 825 мъже с ЕД и ПСБ сочат, че ЕД може да е маркер на ПСБ, като рискът се увеличава с напредването на възрастта. Montorsi и сътр. са изследвали 300 болни с остра гръдна болка и КАБ (документирана чрез ангиография) за оценка на общото състояние. Резултатите показват, че 49% от пациентите с КАБ са имали и ЕД, като в 70% от случаите симптомите на ЕД са предхождали белезите на КАБ. При 40 болни с исхемична болест на сърцето е установена статистически значима корелация между еректилната функция и степента на ангажиране на коронарните съдове. Пациентите с дву- и триклонова болест са имали по-значимо нарушение на еректилната функция, в сравнение с мъжете със засягане на една коронарна артерия. За отбелязване е, че докато пациентите с ЕД без клинично доказана КАБ рядко развиват симптоми на КАБ, то болните с КАБ имат често белези на ЕД. ЕД може да е свързана с тиха миокардна исхемия при мъже с КАБ и неусложнен диабет. Терапия на ЕД American Urological Association препоръчва PDE5 инхибиторите като първа линия терапия на ЕД, с изключение на случаите, в които има противопоказания (съвместно приложение с нитропрепарати). Болни, на които се налага приложение на PDE5 инхибитори и в миналото са приемали нитрати, трябва да се преоценят от кардиолог. Клиничната ефективност на PDE5 инхибиторите (sildenafil, tadalafil и vardenafil)* за лечението на ЕД е доказана в редица клинични проучвания. Ефективността на тази лекарствена група е установена и при наличието на редица съпътстващи заболявания (АХ, диабет, дислипидемия). - хипертония. Тъй като АХ и ЕД често съществуват едновременно, се налага комбинирането на PDE5 инхибитори с антихипертензивна терапия. И двата класа медикаменти действат като вазодилататори, но по различни механизми. Ефективността и безопасността на PDE5 инхибиторите на фона на антихипертензивното лечение са доказани в редица изследвания и мета-анализи. Обобщените резултати показват, че и трите представителя (sildenafil, tadalafil и vardenafil) подобряват еректилната функция при съпътстваща АХ, която е значим рисков фактор за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване. Успехът от приложението на медикаментите варира от 60 до 70% след период на терапия от 12-26 седмици. Установено е, че антихипертензивните медикаменти нямат клинично значимо влияние върху ефективността и безопасността на PDE5 инхибиторите и обратно. Честотата на нежелани странични ефекти е била сходна при самостоятелното им приложение или при успоредно прилагане с два или повече антихипертензивни лекарствени средства. PDE5 инхибиторите са еднакво ефективни, независимо от вида антихипертензивен медикамент, като степента на подобрение на еректилната функция е сходна при прием на бета-блокери, диуретици, блокери на калциевите канали или АСЕ инхибитори. С повишено внимание те трябва да се прилагат комбинирано с алфа-блокери, тъй като и двете групи действат като вазодилататори и могат да доведат до значимо понижение на кръвното налягане. - диабет. Няколко проучвания изследват ефектите на PDE5 инхибиторите при диабет тип 1 или 2. Sildenafil подобрява еректилната функция при болни с диабет тип 1, независимо от изходните стойности на гликиран хемоглобин (HbA1c) и степента на прогресия на заболяването. Подобни са ефектите на sildenafil и при диабет тип 2, дори при наличие на усложнения. Приложението на tadalafil също е ефективно при съпътстващ диабет тип 1 или 2, като това е независимо от HbA1c, вида антидиабетна терапия или предходно приложение на друг PDE5 инхибитор. Vardenafil подобрява еректилната функция при различна тежест на ЕД и нива на HbA1c при мъже с диабет тип 1 или 2. Честотата на тежки нежелани странични действия при използването на PDE5 инхибитори за лечение на ЕД при мъже с диабет е сходна с тази на плацебо. - хиперлипидемия и дислипидемия. Редица клинични проучвания доказаха ефективността на PDE5 инхибиторите за сигнификантно подобрение на еректилната функция при хиперлипидемия. Резултати от проучването RELY доказаха, че vardenafil 10 mg дневно е високоефективен като първоначална терапия при болни със или без съпътстващи заболявания, включително и с дислипидемия. В наскоро проведено 12-седмично проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване е изследвана ефективността и безопасността на vardenafil (5-20 mg дневно) приеман „при нужда” при болни с ЕД и дислипидемия на терапия със статини. Приложението на медикамента е довело до сигнификантно подобрение в 67-79% от случаите. (ИТ) Изводите за клиничната практика: - Sildenafi, vardenafil и tadalafil са със сходна ефективност при ЕД и съпътстващи сърдечносъдови заболявания (АХ, дислипидемия или диабет), със или без допълнителни рискови фактори. - И трите PDE5 инхибитора водят до сигнификантно подобрение на еректилната функция, което е съпроводено с ниска честота на нежелани странични ефекти. - Те нямат неблагоприятен ефект върху сърдечния контрактилитет, камерната реполяризация и исхемичния праг, и не увеличават сърдечносъдовия риск, когато се комбинират с други медикаменти (с изключение на нитрати и алфа-блокери). * sildenafil е регистриран в България (www.bda.bg) с търговското име Viagra (на Pfizer) tadalafil е регистриран в България с търговското име Cialis (на Eli Lilly) vardenafil е регистриран в България с търговското име Levitra (на Bayer) Използван източник: 1. Nehra A. Erectile dysfunction and cardiovascular disease: Efficacy and safety of PDE5 inhibitors in men with both conditions Mayo Clin Proc 2009; 84 (2): 139-148) www.mayoclinicproceedings.com