Сlopidogrel и цитохром-Р450 полиморфизъм



01/03/2009
Пациенти, носители на алел за намалена функция на CYP2C19, са с много по-ниски нива на активния метаболит на медикамента clopidogrel, приложен след PCI, което води до намалена тромбоцитна инхибиция и по-висока честота на значими нежелани сърдечносъдови инциденти, включително стент тромбоза, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание New England Journal of Medicine (1). Приложението на двойната антитромбоцитна терапия с clopidogrel и ацетилсалицилова киселина е златен стандарт при пациенти с остър коронарен синдром (ОКС), подлежащи на перкутанна коронарна интервенция (PCI). Въпреки това, фармакодинамичният отговор към clopidogrel е различен при пациентите, като тези с по-ниска степен на тромбоцитна инхибиция в отговор към медикамента са с увеличен риск за нежелани кардиоваскуларни събития. Clopidogrel е пролекарство, което претърпява биотрансформация към активен метаболит посредством цитохром Р-450 (CYP) ензимите. Гените, кодиращи тези ензими, са полиморфни, като честосрещани алели водят до намалена Р-450 (CYP)-зависима конверсия на сlopidogrel в активен метаболит, което може да води до редуциран антитромбоцитен ефект. В настоящото проучване е изследвана връзката между варианти на CYP гените, плазмената концетрация на активния лекарствен метаболит и тромбоцитната инхибиция в отговор към сlopidogrel при 162 здрави хора. След това е изследвана връзката между тези генетични варианти в отделна кохорта от 1477 пациенти с ОКС, лекувани с clopidogrel в проучването TRITON–TIMI 38. Резултатите показват, че при здрави хора, лекувани с clopidogrel, носителите на най-малко един алел за намалена функция на CYP2C 19 (приблизително 30% от цялата изследвана популация) имат намалена плазмена концентрация на активния метаболит на clopidogrel с 32.4%, в сравнение с неносителите. Носителите имат също така и абсолютна редукция на максималната тромбоцитна агрегация в отговор към clopidogrel с 9% в сравнение с неносителите. Сред лекуваните с clopidogrel пациенти в проучването TRITON–TIMI 38, носителите на алел за намалена активност на CYP2C 19 са имали с 53% увеличен риск за смърт поради сърдечносъдова причина, миокарден инфаркт или инсулт (12.1% спрямо 8.0% от неносителите, р=0.01), както и три пъти по-висок риск за тромбоза на стента (2.6% спрямо съответно 0.8%, р=0.02). Носителите на най-малко един *2 алел на CYP2C19 са склонни към по-висока тромбоцитна реактивност при лечение с clopidogrel, което може да води до по-неблагоприятни резултати при имплантиране на коронарни стентове, показаха резултатите от друго проучване, публикувани през 2008 година в Journal of American College of Cardiology (2). Според неговите автори, намалената функция на CYP2C19 води до по-висока (>14%) остатъчна тромбоцитна агрегация (RPA) при терапия с clopidogrel. Пациентите с RPA>14% са имали три пъти по-висока честота на смърт и миокарден инфаркт до края на първата година след инвазивната интервенция. От изследваната популация - 69.3% са били хомозиготни носители на CYP2C19 *1/*1 алели и 30.7% - носители на поне един *2 алел (*1/*2 или *2/*2 генотип). CYP2C19 генотипът е бил изследван с полимеразна верижна реакция в реално време. Носителите на поне един CYP2C19 *2 алел имат значимо по-ниско ниво на активен метаболит на медикамента, понижена тромбоцитна инхибиция и по-голяма честота на значими нежелани сърдечносъдови събития, включително и стент тромбози. Тези факти повдигат въпроса дали при болните с остри коронарни синдроми, подложени на перкутанна коронарна интервенция с имплантиране на стент, не трябва да се провежда генотипизиране. Използвани източници: 1. Mega J., Close S., Wiviott S. et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. NEJM 2009; 360: 354-362 www.nejm.content.org 2. Trenk D., Hochholzer W., Fromm M. et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorfism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcomes of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents. JACC 2008, 51 (20): 1925-1934 http://content.onlinejacc.org