Избор на лечение при остър миокарден инфаркт



01/03/2009
Правилното лечение на острия миокарден инфаркт (ОМИ) зависи от избора на терапевтична стратегия (тромболиза или първична перкутанна коронарна интервениця), като на този етап инвазивното лечение изглежда носи по-голяма полза за пациентите, според обзорна статия, публикувана в списание The Lancet (1). Миокардният инфаркт е с висока заболеваемост и смъртност в световен мащаб – повече от три милиона души всяка година са с поставена диагноза остър миокарден инфаркт със ST елевация (STEMI) и повече от четири милиона души - с диагноза миокарден инфаркт без ST елевация (NSTEMI). При близо 70% от случаите има частична или пълна оклузия на епикардна коронарна артерия от атерокслеротични плаки, предразположени към руптура или ерозия. Вулнерабилните плаки са с инфилтрация от моноцити, макрофаги и понякога Т лимфоцити, с нежна фиброзна шапка и сърцевина, съставена предимно от липиди. Тромбоцитната хиперреактивност и активирането на коагулационната система след руптурата на плаката допринасят за оклудирането на епикарден коронарен съд. В останалите случаи - при отсъствие на атеросклероза - спазъмът, емболията или дисекацията на коронарна артерия са основните причини за миокарден инфаркт. Приблизително 10-15% от пациентите с остър коронарен синдром без ST елевация (NSTEACS) нямат ангиографски документирана стеноза, въпреки повишените нива на сърдечни тропонини или потвърждаването на МИ с магнитно резонансно изобразяване (MRI). Според обединената през 2007 година дефиниция на водещите в света четири кардиологични организации, “острият миокарден инфаркт” се разделя на пет отделни категории в зависимост от различната патофизиология на процеса, както и дали той е свързан с проведена процедура - перкутанна коронарна интервенция (PCI) или аортокоронарна байпас хирургия (CABG). Консенсусният документ бе изготвен от Американската колегия по кардиология (ACC), Американската сърдечна асоциация (AHA), Европейското кардиологично дружество (ESC) и Световната сърдечна фондация (WHF). Той представлява ревизия на дефиницията на ESC и ACC от 2000 година, като има за цел да стандартизира дефиницията на острия МИ, както и да въведе по-специфични и универсални критерии за неговото диагностициране, което да улесни повсеместно лекарите в клиничната им практика. Сърдечните тропонини (cTn), заедно с данните от анамнезата и електрокардиограмата за миокардна исхемия, са „златният стандарт” за диагностициране на острия МИ. Здравните заведения трябва да разполагат с възможности за количествено изследване на серумните нива на cTn за отдиференциране на МИ. Провеждането на това изследване е задължително при случаите с нестабилна стенокардия. Сърдечно-специфичните тропонини (cTnT или cTnI) са предпочитаният биомаркер* за доказване на миокардна некроза поради тяхната по-голяма чувствителност и специфичност в сравнение с измерването на креатинкиназата (CK) или на нейната МВ фракция (CK-MB) (2). Да се има предвид, че повишаването на сTn без клинични данни за исхемия може да се дължи на други причини за миокардна некроза като миокардит, аортна дисекация, белодробна емболия, застойна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност. С прилагането на новата дефиниция в клиничната практика, диагнозата МИ се поставя с 25% по-често (увеличаване на честотата на биомаркер-идентифицирания МИ), а в резултат на това - провеждането на по-агресивна терапия води до намаляване на смъртността при заболяването. Актуализирани диагностични критерииза миокарден инфаркт: - повишаване на сърдечните тропонини над 99-ия персентил за нормалната референтна популация с най-малко един от следните белези на исхемия: -- симптоми на исхемия – прекордиална болка с продължителност над 20 минути, която е по-скоро дифузна, отколкото локализирана -- ЕКГ критерии за исхемия при липса на ляв бедрен блок и левокамерна хипертрофия. Най-ранните ЕКГ прояви на миокардна исхемия са типичните Т-вълни и промените в ST-сегмента. ST-елевацията се дефинира като елевация от точка J в две последователни отвеждания, най-малко 0.2 mV при мъже и 0.15 mV при жени за V2-V3 отвеждания и най-малко 0.1 mV за останалите отвеждания. ST-депресията трябва да бъде най-малко 0.05 mV в две последователни отвеждания. Инверсията на Т-вълната е сигнификантна, когато е най-малко 0.1 mV в две последователни отвеждания с проминиране на R-зъбеца или R/S съотношение >1 - поява на патологични Q-зъбци в ЕКГ - новопоявил се ляв бедрен блок (ЛББ) - образен метод, обективизиращ загуба на миокард или нови сегментни нарушения в кинетиката на миокарда; изследването на биомаркерите е предпочатан метод за диагностицирането на МИ, но ехокардиографията или миокардната перфузионна сцинтиграфия имат висока негативна предиктивна стойност за изключване на остър МИ - внезапна, неочаквана сърдечна смърт, често придружена от симптоми на новопоявила се сърдечна исхемия, ЕКГ данни за исхемия или ангиографски (аутопсионни) данни за пресен коронарен тромб - при пациенти, подложени на PCI с нормален изходен тропонин, повишаването на сърдечните биомаркери над 99-ия персентил е показател за перипроцедурна миокардна некроза. Повишаването на биомаркерите три пъти над над 99-ия персентил обективизира МИ, свързан с PCI - повишаването на биомаркерите над 99-ия персентил при подложени на CABG пациенти също е показател за перипроцедурна миокардна некроза. Повишаването на биомаркерите пет пъти над 99-ия персентил плюс един от критериите – нов патологичен Q-зъбец, нов ЛББ, нови ангиографски данни за коронарна артериална оклузия, нова загуба на миокард при изобразяване на сърдечните структури - потвърждава диагнозата МИ, свързан с CABG. При всички случаи, повишените тропонинови нива се свързват с по-лоша прогноза, отколкото нормалните стойности, като при липса на клинични данни за коронарна исхемия, диагнозата остър МИ е съмнителна. Степента на нормалната девиация на ST сегмента в стандартна ЕКГ варира между мъже и жени. ST елевация до 2.0 mV при мъже и 1.5 mV за жени в отвеждания V1 и V2 и до 1.0 mV в останалите електрокардиографски отвеждания се приема за нормална. Елевацията на ST сегмента над тези волтажи потвърждава, при изпълнени останали критерии, диагнозата остър МИ. Стратификацията на риска при остри коронарни събития се осъществява най-добре според скора GRACE (Global Registry for the Acute Coronary Еvents), който включва възраст на пациента, сърдечна честота, систолно артериално налягане, бъбречна функция и изява на сърдечна недостатъчност по Killip. Лечението на ОМИ е комплексно – бързо възстановяване на епикардния и микроваскуларния кръвоток чрез фармакологични средства и катетър-базирана реваскуларизация, предотвратяване на рекурентни исхемични епизоди чрез оптимизирана антитромботична терапия и намаляване на негативните ефекти от миокардната некроза, както и превенция на бъдещи исхемични инциденти. Спешната фармакологична реперфузия чрез фибринолиза остава главният метод на лечение за подобряване на преживяемостта при STEMI. С разработването на нови фибринолитици, тази терапия последователно се промени, като премина от интравенозни инфузии на фибрин-неспецифични средства (streptokinase и urokinase) през i.v. инфузии на фибрин-специфични средства (тъканен плазминогенов активатор – tPA, alteplase) до болусно инжектиране на рекомбинантни форми на tPA (rPA - reteplase; TNK-tPA - tenecteplase), които постигат по-добър кръвоток на съда при идентична с tPA смъртност и намален риск за кървене. Данни от проучвания показаха, че комбинираното приложение на 1/2 доза фибринолитик и антагонист на тромбоцитния гликопротеин (GP) IIb/IIIa постига по-добра фармакологична реперфузия и по-бързо възстановяване на ST сегмента, както и намалява честотата на рекурентния инфаркт, в сравнение със стандартната фибринолиза (но без да води до редукция на смъртността). Колкото по-рано се проведе фибринолиза (още преди хоспитализацията на пациентите), толкова по-голяма е ползата от нея за запазване на левокамерната функция и за намаляване на леталитета при ОМИ. Въпреки че първичната PCI изисква повече ресурси и е по-трудна за своевременно приложение от тромболизата, предимствата пред неинвазивното лечение са доказани. Според мета-анализ на данните от 23 рандомизирани проучвания, включващи 7739 пациента, PCI се свързва със значимо по-малка ранна смъртност, нефатален миокарден инфаркт и исхемичен инсулт в сравнение с фибринолизата. Ползите от първичната PCI пред фибринолизата са по-големи, когато инвазивната процедура се проведе рано след началото на симптоматиката (door-to-baloon time 90 min, според съвременните клинични указания). Забавянето на катетър-базираната реваскуларизация (120 min и повече след началото на симптомите) води до намаляване на нейните предимства. Основното предизвикателство пред първичната ангиопластика остава достъпът до нея в болнични заведения без съответна апаратура. Преместването от един център в друг увеличава времето до осъществяване на стентирането, намалява честотата на повторен инфаркт на миокарда и реваскуларизация, без положителен ефект върху смъртността. Натрупват се все повече доказателства за предимствата на спешната ангиография и спасяващата (rescue) PCI поради неефективна фибринолиза (персистираща гръдна болка, липса на спад на ST елевацията с повече от 50% 90 минути след фибринолизата или и двете). В мета-анализ на осем проучвания, включващи 1117 пациенти, спасяваща PCI е била свързана с по-ниска смъртност, сърдечна недостатъчност и реинфаркт до шестия месец след инцидента, в сравнение с консервативната стратегия с PCI поради рекурентна исхемия след фибринолиза. Няма полза от извършването на рутинна спешна PCI след фибринолиза (много ранна PCI въпреки липсата на данни за неуспешна реперфузия). В сравнение с провеждането на първична PCI - подобен подход бе свързан със значимо повишаване на честотата на смърт, сърдечна недостатъчност и шок (данни от проучванията ASSENT-4 PCI и FINESSE). С по-добър ефект се свързва рутинната PCI със стентиране, когато процедурата е проведена 24 часа след фибринолиза - намаляване на смъртността, рекурентната исхемия и миокардния инфаркт на шестия месец. Понастоящем ранното инвазивно лечение (два до шест часа след проведена фибринолиза) не се препоръчва при липса на исхемия поради опасност за негативни резултати. Теорията за отворената артерия се базира на хипотезата, че дори и късното възстановяване на проходимостта на коронарните съдове подобрява левокамерното ремоделиране, намалява артимиите и редуцира честотата на бъдещите коронарни инциденти чрез развитието на колатерали. В проучването OAT (Occluded Artery Trial) 2166 болни с оклудирана артерия в рамките на три до 28 дни след миокарден инфаркт са били разделени на две групи – PCI или оптимална медикаментозна терапия. Според резултатите от проучването, PCI не носи полза по отношение на композитния резултат (смъртност, миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност). При пациенти с оклудирани инфаркт-свързани артерии 24 часа след началото на симптомите, но които нямат продължаваща исхемия, се препоръчва консервативна стратегия (медикаментозна терапия). Въпреки че модерната терапия на острия МИ се базира на инвазивните процедури, съпътстващото антитромботично лечение е също толкова важно. По-обстойното изясняване на ролята на тромбоцитната активация и агрегация при исхемичните инциденти доведе до въвеждането на по-ефективни антитромбоцитни или антитромбинови терапии. Ацетилсалицилова киселина (ASA) в доза 150-325 mg е в основата на лечението на всички пациенти с остър МИ, независимо от провеждането на фармакологична или катетър-базирана реперфузия. Според настоящите препоръки, всички пациенти с остри коронарни синдроми (ОКС) и липса на противопоказания, трябва да получат ASA в доза 150-300 mg. Сlopidogrel - тиенопиридинов антагонист на ADP, също се препоръчва при остри коронарни синдроми (ако няма противопоказания). При ОКС без ST елевация (NSTEACS), медикаментът се дава в натоварваща еднократна доза (LD) от 300 mg и поддържаща доза (MD) от 75 mg/ден, тъй като това води до намаляване на риска за сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт и инсулт. Повишаването на LD до 600 mg постига по-бърза тромбоцитна инхибиция. Установен е повишен риск за кървене при прием на clopidogrel до пет дни преди предстояща CABG, поради което лечението с медикамента в тази група болни трябва да е внимателно. Prasugrel**, който инхибира необратимо P1Y12 рецептора, показва по-добра ефективност от сlopidogrel за намаляване на риска за сърдечносъдова смърт, нефатален МИ, инсулт и късни стент тромбози, при пациенти с ACS (STEMI или нестабилна ангина/NSTEMI), подложени на PCI, но при повишена честота на масивно не-CABG кървене (незначима разлика до третия ден), показаха резултатите от проучването TRITON TIMI 38 (3). Тромболизата и с двете дози на рrasugrel (натоварваща 60 mg и поддържаща 10 mg/ден) превъзхожда тази с сlopidogrel (LD 300 mg и MD 75 mg/ден) за намаляване на честотата на всички видове инфаркт (фатален и нефатален; перипроцедурен, спонтанен и нов STEMI). Prasugrel, в сравнение с сlopidogrel, може да предотвратява 4000 случая на сърдечносъдова смърт и 23 000 нови нефатални МИ за една година в сравнение с 2300 допълнителни случая на масивно кървене. При пациенти, подложени на първична PCI, приложението в катетеризационната лаборатория на abciximab** - инхибитор на GP IIb/IIIa рецепторa, се свързва с намаляване на сърдечносъдовата смърт, рекурентните МИ и спешната реваскуларизация. По-малките молекули – антагонисти на GP IIb/IIIa (tirofiban и eptifibatide), също постигат подобряване на кръвотока на съда в механистични изследвания, но няма достатъчно данни от клинични проучвания. Нефракционираният хепарин (UFH) все още остава най-често използваната антитромботична терапия при МИ, въпреки ограничените доказателства в негова подкрепа в тази област. Препоръчва се ранното му въвеждане след фибринолиза с фибрин-специфични средства, но ползата от подобно поведение все още не е напълно доказана. Резултатите от използването на UFH заедно със streptokinase са противоречиви, а ограниченията в приложението му са свързани основно с контрола на парциалното активирано тромбопластиново време (aPTT) и вариабилността в терапевтичния отговор, зависещ главно от възрастта, телесното тегло и бъбречната функция. Нискомолекулните хепарини са активни срещу факторите Xa и IIa на коагулационната система, те имат по-добра бионаличност, осигуряват по-добра антикоагулация, без необходимост от мониториране, и са свързани с по-нисък риск за хепарин-индуцирана тромбоцитопения от нефракционирания хепарин. Най-често използваният представител на тази група, enoxaparin, е подходящ след фибринолиза с фибрин-специфични или фибрин-неспецифични фибринолитици, при адаптиране на дозата му при болни над 75 години и пациенти с бъбречна недостатъчност. Еnoxaparin се препоръчва за консервативна терапия или като алтернатива на нефракционирания хепарин при ранна инвазивна стратегия. Неговото приложение (при пациенти със STEMI и NSTEMI) се свързва с намален риск за смърт и нефатален МИ до 30-ия ден след инцидента в сравнение с нефракционирания хепарин, но при повишена честота на масивно кървене. Директният инхибитор на тромбина bivalirudin може да се окаже средство на избор при първична PCI, тъй като се свързва с намаляване на 30-дневната смъртност (обща и сърдечна) и на риска за масивно кървене, в сравнение с комбинацията от нефракциониран хепарин и GP IIb/IIIa антагонист. При пациенти с NSTEACS (нестабилна ангина или NSTEMI) с умерен или висок риск за кръвоизливи, планирани за инвазивна стратегия, монотерапията с bivalirudin има сходни благоприятни ефекти с хепарин (нефракциониран или еnoxaparin) в комбинация с GP IIb/IIIa антагонист, но при почти наполовина по-ниска честота на масивно кървене (данни от проучването ACCUITY). Инхибиторът на активирания фактор X (Xa) - fondaparinux, намалява 30-дневната смъртност или рекуретния миокарден инфаркт при болни без или с фибринолиза в сравнение с нефракционирания хепарин или с плацебо. При показани за първична PCI пациенти няма доказана полза от fondaparinux, като неговото приложение при подобни случаи се свързва с повишен риска за катетърна тромбоза. Fondaparinux има сходна ефективност с enoxaparin при NSTEACS за намаляване на смъртността, нефаталния миокарден инфаркт и рефрактерната исхемия до 9-ия ден след инцидента, но при значимо понижаване на риска за масивно кървене, показаха резултатите от проучване на 20 078 пациенти. Терапията с fondaparinux води до значима редукция на смъртността до шестия месец. Този медикамент е подходящ избор при пациенти със STEMI, независимо от това дали са или не са лекувани с фибринолиза, както и при болни с NSTEMI, но не трябва да се прилага при първична PCI. Интегрирането на антритромботичните средства в комбинация, оптимизираща терапевтичните резултати и намаляваща риска за кървене, остава предизвикателство при болни с повишен риск за хеморагия и подлежащи на инвазивно лечение. Като цяло всички пациенти трябва да получат ASA и clopidogrel и едно антитромбиново средство (нефракциониран хепарин, enoxaparin, bivalirudin или fondaparinux, но не и комбинация). След взимане на решение за инвазивно лечение при случаи с повишен риск за кървене се препоръчва bivalirudin, докато при пациенти, които са подходящи за консертативна терапия fondaparinux води до по-нисък риск за кървене и летален изход, поради което е предпочитан избор. Данни от проучвания показват, че комбинираното прилагане на антитромбоцитни средства (ASA, тиенопиридини и GP IIb/IIIa антагонисти) носи адитивни ползи. При пациенти с повишени нива на сърдечен тропонин, подложени на PCI, приложението на abciximab, в комбинация с ASA и clopidogrel, намалява допълнително исхемичните събития. Въвеждането на GP IIb/IIIa инхибитор в катетеризационната лаборатория вместо преди това (по-рано след изявата на симптомите) понижава значимо риска за масивно кървене при несигнификантно увеличаване на исхемичните събития. Основна задача при пациентите с остър МИ е изборът на подходящата стратегия (инвазивна или неинвазивна) и намаляване на свързаните с терапията усложнения (ятрогенно кървене, рекурентни исхемични събития). За вторична профилактика след остър коронарен синдром се препоръчва доживотно приложение на ASA и на clopidogrel за период от три месеца до една година. Терапията със статини също се свързва с изразено намаляване на смъртността и на нефаталните исхемични събития. * Повишените серумни нива на различни биомаркери представляват стандарт за диагноза на ОМИ : - SGOT (серумна глутамат оксалацетат трансаминаза) и LDH (лактатна дехидрогеназа) през 60-те години на миналия век - СК и MD-CK през 70-те и 80-те години - тропонини през 90-те години - сърдечно-специфични тропонини (cTn) – 2000 година (задължителен критерий за диагноза на ОМИ, според Обединен консенсус на ESC и AHA), по-високата специфичност и чувствителност от MD-CK - протеин, свързващ сърдечните мастни киселини (heart fatty acid-binding protein, Н-FABP) - за диагноза на ОМИ под 4 часа след възникването на симптомите; има по-висока чувствителност от cTn (73% спрямо съответно 55%); серумното ниво на Н-FABP се повишава още на първия час след появата на исхемията и достига максимална концентрация 6-8 часа след острия коронарен инцидент (диагностичен прозорец под 12 часа), но ниската специфичност (71%) е основен недостатък на този биомаркер (4, 5) - комбинирането на cTnT с Н-FABP може да повиши чувствителността за диагностициране на ОМИ до 85% (много по-добър резултат от самостоятелното им използване); освен това се повишава и негативната предиктивна стойност (5) - В-тип натриуретичен пептид (BNP) - за определяне на дългосрочната прогноза при пациенти с остри коронарни синдроми; данни от проучване в Норвегия и Великобритания показаха, че болните с най-високи нива на BNP имат най-лоша прогноза през следващите 24 месеца (над 5 пъти по-висока смъртност в сравнение с тези с най-ниски стойности) - „мултимаркерна стратегия” за ранна стратификация на риска и отсяване на пациентите с NSTEACS, които са подходящи за коронарна ангиография и PCI; подобна стратегия ще предостави специфична информация за различни аспекти на патофизиологията на острите коронарни синдроми – миоцитна исхемия, хибернация, некроза, инфламаторен статус, тромбоза и хемодинамичен профил Н-FABP е 15 kDa протеин, за който се смята, че играе важна роля в миокардната липидна хомеостаза, съдържа се в цитоплазмата на кардиомиоцитите, но също така и в други тъкани. Освобождава се в циркулацията по-рано от миоглобина (който е по-голяма молекула – 17.2 kDa) и е добър показател за размера на инфаркта. ** prasugrel (Efient, Eli Lilly) и abciximab (ReoPro, Eli Lilly) Използвани източници: 1. White H., Chew D. Acute myocardial infarction. Lancet 2008; 372: 570-84 www.thelancet.com 2. White H. Evolution of the definition of myocardial infarction: what are the implications of the new universal definition? Heart 2008, 94: 679-684 http://heart.bmj.com 3. Antman E., Wiviott S., Murphy S. et al. Early and late benefits of prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: A TRITON TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction) Analysis. J Am Coll Cardiol 2008, 51: 2028-2033 http://content.onlinejacc.org 4. Gravning J., Kjekshus J. The perfect biomarker in acute coronary syndrome: A challenge for diagnosis, prognosis, and treatment. Eur Heart J 2008, 29 (23): 2827-2828 http://eurheartj.oxfordjournals.org 5. McCann С., Glover B., Menown I. et al. Novel biomarkers in early diagnosis of acute myocardial infarction compared with cardiac troponin T. Eur Heart J 2008 29: 2843-2850