Инхалаторните кортикостероиди като средство на първи избор при остра тежка астма



01/03/2009
Инхалаторните кортикостероиди (КС), прилагани в повтарящи се дози през кратки интервали от време, водят до ранни благоприятни ефекти (1-2 часа от началото на приема) и промени в спирометричните показатели при остра тежка астма/астматичен пристъп, поради което могат да се използват като спасително лечение, според обзорна статия, публикувана в списание Expert Review of Clinical Immunology (1). Всички пациенти с бронхиална астма (БА) имат потенциален риск за екзацербации на основното заболяване, които се характеризират с прогресивно увеличаващ се експираторен задух, кашлица, хриптене и стягане в гърдите. Астматичният пристъп е спешно състояние, което трябва да се диагностицира и лекува незабавно като неговата интензивност варира от леки до изключително тежки епизоди, застрашаващи живота на пациента. Тежестта на острите екзацербации на БА определя тяхното лечение: - поддържане на адекватно артериално кислородно насищане с допълнителен кислород - прилагане на бързодействащи инхалаторни бронходилататори (бета2-агонисти и антихолинергични средства) - намаляване на възпалението на дихателните пътища и предотвратяване на бъдещи пристъпи с ранно прилагане на системни кортикостероиди (сКС), които са лечение на първи избор при остри екзацербации и особено при тежки пристъпи. Системните КС са изключително ефективни за намаляване на възпалението на дихателните пътища, което присъства при всички пациенти с астма. Въпреки спора по отношение на тяхната ефикасност, начин на приложение и дозировки, данните от два системни обзора показват, че: - сКС изискват повече от 4-6 часа, за да подобрят белодробната функция и да намалят броя на хоспитализациите - Интравенозните и пероралните КС имат равностойни ефекти при повечето пациенти с остра астма - При приложението на средни (парентерален hydrocortisone 100 mg на всеки 6 часа) и високи (200 mg на всеки 6 часа) дози се наблюдава тенденция към по-бързо и по-голямо подобрение на белодробните показатели, но няма данни за допълнителни ползи от много високите дози (плато ефект) Промяната в генната транскрипция и протеиновия синтез (геномен ефект) са вероятните причини за различното време на отговор (подобряване на белодробните функции) след приложението на сКС (2). През последните 10 години, различни клинични изследвания са оценявали ранните ефекти на инхалаторните КС, прилагани при възрастни и деца, за лечение на остра астма. Проучване на Rodrigo и сътр., с дизайн оценяващ ползите от високите повтарящи се дози на инхалаторния flunisolide (1 mg/на 10 минути в продължение на три часа), прибавен към salbutamol при възрастни пациенти с остра тежка астма, установи, че приемът на flunisolide води до значим бронходилататорен отговор и намалява броя на хоспитализациите в сравнение с плацебо, като ефектите на инхалаторния КС са настъпили преди втория час от неговото приложение. В друго рандомизирано изследване, целящо оценка на ефектите от приложението на повтарящи се дози инхалаторен fluticasone (3 mg/час в продължение на три часа), спрямо стандартното лечение със сКС (болус от 500 mg интравенозно) при 106 пациенти с тежък пристъп на БА (3), които са били на инхалаторно лечение със salbutamol и ipratropium показа, че пациентите на терапия с fluticasone са имали по-ранно и сигнификантно подобрение 90 минути след започване на терапията. Терапевтичните ползи от fluticasone са били най-изразени при болните с най-тежки екзацербации. Известно е, че КС въздействат върху клетките чрез активиране на рецепторите за КС, които променят директно транскрипцията на ДНК - геномен ефект. Като последица от това, КС увеличават синтеза на анти-инфламаторни протеини или инхибират синтеза на много инфламаторни протеини чрез потискане на кодиращите ги гени. Продължителността на времето от влизането на КС в клетъчната цитоплазма и производството на нови протеини е от порядъка на часове или дори дни. Този факт е в съответствие с клинични доказателства, които показват, че за настъпването на благоприятните ефекти на сКС са необходими от четири до 12 часа. Все повече данни от проучвания сочат, че КС упражняват своето действие освен върху генома на клетката и чрез така нареченото негеномно действие, което осигурява бързо настъпване на техните ефекти (секунди или минути) посредством активиране на сигналните каскади. През последното десетилетие, редица изследвания са насочени именно към бързите (или негеномни) ефекти на инхалаторните КС върху тонуса на гладката мускулатура на дихателните пътища и кръвотока на лигавиците при пациенти с астма и здрави хора (4). Установено бе, че пациентите с БА имат значително повишаване на мукозния кръвоток на дихателните пътища в сравнение със здрави индивиди (24-77% по-висок при астма), както и че инхалирането на единична доза fluticasone (880 mcg) или budesonide (400 mcg) намалява притока на кръв и в двете групи. Този ефект е преходен - достига своя максимум за около 30 минути след инхалирането и преминава (достига изходните стойности) след 60-90 минути. Наблюдаваното понижаване на кръвния поток е дозозависимо (дози от 880 и 1700 mcg водят до сигнификантно намаление), като ефектът е по-голям при астматиците, отколкото при здравите индивиди. Fluticasone и budesonide са имали по-голям ефект, отколкото beclometasone. Инхалаторните КС въздействат върху кръвотока на дихателните пътища чрез модулиране на симпатикусовия тонус на съдовата стена, усилвайки неадренергичната невротрансмисия. След освобождаването от симпатикусовите терминали, норадреналинът трябва да бъде заловен от постсинапсните клетки за инактивиране от вътреклетъчните ензими. Тъй като залавянето на норадреналина се инхибира от КС, това би могло да доведе до повишена концентрация на норадреналин в нервномускулните връзки, водещо до КС-индуцирана вазоконстрикция. Освен това, понижаването на кръвотока в дихателните пътища вероятно подобрява действието на инхалираните бронходилататори чрез намаляване на техния клирънс от дихателните пътища. По този начин, едновременното приложение на инхалаторни КС и на бронходилататори може да бъде от клинично значение. Анализът на резултатите от клинични проучвания потвърждава, че повтарящи се дози инхалаторни КС в кратки интервали от време (три или повече дози, прилагани на поне 30-минутни интервали за 90-120 минути) водят до ранни благоприятни ефекти (1-2 часа от началото на лечението) и промени в спирометричните показатели. От осемте проучвания, които сравняват инхалаторните КС с плацебо - четири включват няколко дози КС, прилагани на кратки интервали (на всеки 10-30 минути). Резултатите от всички проучвания показват бърз (два часа от началото на лечението) и сигнификантен ефект от приложението на инхалаторните КС от гледна точка на белодробната функция, клинични показатели, кислородно насищане и брой хоспитализации. Инхалаторни и системни КС, използвани за лечение на тежка астма, са сравнявани в общо шест клинични изпитвания - пет с деца и юноши и едно включващо само възрастни хора с астма. Анализите от три проучвания, в които инхалаторните КС са прилагани на 10-30-минутни интервали, показат сигнификантно подобрение на белодробната функция два часа от започването на лечението. В други изследвания, базирани на еднократната доза инхалаторен КС, е установена липса на значими разлики в белодробните показатели при еднократно дозиране на медикаментите. Системен обзор с мета-анализ на 17 проучвания (5), анализиращи данните за ранното действие (1-4 часа) и обективното влияние на инхалаторните КС при пациенти с остра астма, показва, че в изследванията, в които медикаментите са прилагани на чести интервали, е било постигната по-голяма редукция на оплакванията след втория час от започването на терапията (съотношение на вероятностите 0.30), особено в случаите когато КС са били сравнявани с плацебо. Пациентите, лекувани с инхалаторни КС, са имали по-бързо клинично подобрение в сравнение с тези, при които са били приложени системни КС или плацебо, като рискът за тежки екзацербации е бил намален почти пет пъти (4.70), а подобрение в спирометричните показатели е било наблюдавано още на първия час. Този ефект е бил установен само при пациенти, получавали многократни дози от инхалаторните КС, комбинирани с бета2-агонисти, в сравнение с плацебо или със системни КС. Прилагането на единични дози инхалаторни КС или на многократни дози през много продължителни интервали от време намалява благоприятните ефекти на медикаментите. Затова, най-важният параметър за ефективност на инхалаторните КС не е общата приложена дозировка, а връзката между дозата и времето на приложение. Характеристики на негеномния ефект на КС: - бързо настъпващ - преходен - дозозависим - корелира директно с кръвотока на дихателните пътища - по-мощен при приложението на budesonide или fluticasone в сравнение с beclometasone - подобрява бета2-адренергичната бронходилатация Тези съдови ефекти на инхалаторните КС върху дихателните пътища трябва да се използват за лечението на екзацербациите на БА, като е необходимо определянето на оптималната доза и време за приложение на медикаментите. Те трябва да се прилагат често и в по-висока дозировка, за да се постигнат ранните им ефекти, особено при пациенти с тежка обструкция. Инхалаторните КС индуцират вазоконстрикция с пикове между 30 и 60 минута след прилагането им, което налага употребата им в интервал от поне 30 минути. Има клинични доказателства в подкрепа на приложението на инхалаторни КС при деца и възрастни с екзацербации на БА като спасително лечение. Ранният и вероятно негеномен ефект може да има значимо влияние върху по-тежките случаи. Въз основа на различните данни от проучванията, се предлага употребата на инхалаторен fluticasone* или budesonide** на всеки 10-30 минути в минимална ефективна дозировка съответно 500 mcg на всеки 15 минути за fluticasone и 800 mcg на всеки 30 минути за budesonide. Тези дози би трябвало да бъдат прилагани в продължение на минимум 90 минути, като по-продължителен период на лечение може да генерира по-голяма полза. (КП) Приложение на инхалаторни кортикостероиди като спасително лечение при остра астма: - Да се използват при пациенти с остра тежка астма с непълен отговор към началното лечение - Да се прилагат винаги в допълнение на бързодействащи бета2-агонисти - Да се прилагат в повтарящи се дози на всеки 10–30 минути за 90–120 минути - Fluticasone или budesonide са предпочитан избор * fluticasone (Flixotide) на GlaxoSmithKline www.gsk.bg ** budesonide (Pulmicort) на AstraZeneca www.astrazeneca.bg Използвани източници: 1. Rodrigo G. Inhaled corticosteroids as rescue medication in acute severe asthma. Expert Rev Clin Immunol, 2008;4:723-729 www.expert-reviews.com/loi/eci 2. Barnes P., Adcock I. How do corticosteroids work in asthma? Ann. Intern. Med. 2003; 139:359-370 www.annals.org 3. Rodrigo G. Comparison of inhaled fluticasone with intravenous hydrocortisone in the treatment of adult acute asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1231-1236 http://ajrccm.atsjournals.org 4. Horvath G., Wanner A. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma. Eur Respir J 2006; 27:172-187 http://erj.ersjournals.com 5. Rodrigo G. Rapid effects of inhaled corticosteroids in acute asthma. An evidence-based evaluation. Chest 2006;130:1301-1311 www.chestjournal.org