Новини в лечението на хроничните хепатит В и С вирусни инфекции



01/12/2008
Акцентите от тазгодишната седмица на заболяванията на храносмилателната система (Digestive Disease Week - DDW) бяха фокусирани върху хепатит В и С вирусните инфекции - лечение с антивирусни медикаменти, вирусна резистентност и потенциални нови терапевтични възможности (1). Основни теми на дискусия бяха лечението на пациентите с нормални стойности на аланин аминотрансфераза (ALАT), потенциалната роля на комбинираната терапия (сравнение на ефективността й с монотерапията) и дали интерферонът трябва да играе основна роля в терапията на хепатитните инфекции. Хепатит В Към настоящия момент две групи антивирусни медикаменти се използват за лечение на HВV инфекция: 1. Конвенционален интерферон алфа (IFN) - interferon alfa-2b и пегилиран интерферон - peginterferon (pegINF) alfa-2а. IFN alfa-2b директно потиска вирусната репликация и има индиректен анти-HBV ефект. Регистриран е в България с търговските имена Intron A (Schering-Plough) и Realdiron (Sicor Biotech UAB). Peginterferon alfa-2a (Pegasys на фирма Roche, с това търговско име е лицензиран и в България) е първият и единствен пегилиран интерферон, който е одобрен за лечение на хроничен хепатит B, като продължителността на терапията с него е 48 седмици, според сегашните препоръки. 2. Перорални нуклеозидни аналози – lamivudine (Epivir на GSK), entecavir (Baraclude на Bristol-Myers Squibb - BMS), adefovir dipivoxil (Hepsera на Gilead Sciences) и telbivudine (Sebivo на Novartis). Постигането на сероконверсия (образуване на анти-HBeAg антитела) е основната цел на терапията при хроничен хепатит В. Лечението на хроничната HBV инфекция с нуклеозидни аналози постига субоптимални резултати (под 20% честота на HBeAg сероконверсия). При пациенти с HBeAg позитивен хроничен хепатит В, pegINF alfa-2a, прилаган за 48 седмици като монотерапия или в комбинация с lamivudine, показва по-добра ефективност от монотерапията с lamivudine, оценена посредством честотата на HBeAg сероконверсия, HBV-ДНК супресия и HBsAg сероконверсия. Lamivudine - първият антивирусен медикамент, одобрен за лечение на HBV инфекция, вече не се препоръчва като първа линия терапия поради високата честота на резистентност, която се развива при продължителното му прилагане (над 70% след петгодишно лечение). В ретроспективен анализ с участието на 293 души с хроничен хепатит В, лекувани с lamivudine в доза 100 mg/дневно или 150 mg/дневно, или в комбинация с интерферон, HBV резистентост се установява при 9%, 24%, 42%, 64% и 70% от пациентите след 1, 2, 3, 4 и 5 години от терапията с lamivudine. Пациентите с нива на HBV-ДНК </=5 log копия/ml в началото на лечението, които след шестия месец са с недоловима HBV-ДНК, не са имали риск за развитието на резистентност. Нуклеозидните аналози се използват главно при продължителна терапия, за увеличаване на възможността за постигане на HBeAg сероконверсия при HBeAg позитивни пациенти и/или за да поддържат ремисията при HBeAg позитивни и негативни болни. Целта на антивирусното лечение при хроничен хепатит B е да се постигне адекватно инхибиране на репликацията (размножаването) на вируса в хепатоцитите (вирусологична ремисия), което да позволи на тези клетки да се възстановят. Aнтивирусните средства имат различна ефективност по отношение на контрола над размножаването на HBV и осигуряването едновременно на траен вирусологичен и биохимичен отговор и хистологично подобрение. Когато вирусната репликация се възобнови поради нечувствителност към терапията (резистентен вариант) или поради преустановяване на нейния прием, настъпва рецидив. В редки случаи, спирането на лечението с нуклеозидни аналози предизвиква тежък рецидив, което води до бързо влошаване на чернодробната функция. Маркер за остра екзацербация на хроничния хепатит В е повишаването на серумните нива на ALАT над пет пъти над горната референтна стойност или увеличаването на серумния билирубин. Повишаването на серумните нива на HBV-ДНK и HBeAg при сероконверсията са маркери за реактивиране на вирусната инфекция. Когато по време на дългосрочното лечение с нуклеозидни аналози, нивата на HBV-ДНK се повишат отново след период на персистираща супресия това показва, че тези средства не могат ефективно да потискат вирусната репликация (2). Мутации в последователността YMDD на HBV полимеразата водят до развитие на резистентен към нуклеозидните аналози (като lamivudine и famciclovir) мутантен вирус. По-мощните инхибитори на вирусната репликация като adefovir dipivoxil по-рядко се свързват с рецидив на болестта (повишаване на нивата на HBV-ДНК и на ALAT) при прилагането им за период от 134 седмици. Алтернативен медикамент, с ниска степен на резистентност към него, е adefovir. В рандомизирано клинично проучване се сравнява безопасността и ефективността на комбинираната терапия pegINF + adefovir със самостоятелно прилагане на pegINF за период от 48 седмици. Средното повишаване на изходните стойности на ALАT е било 3.3 пъти над нормата, серумната HBV-ДНК е била 6.4+/=0.9 log копия/ml. Резултатите показват по-добра вирусна супресия в групата на комбинираната терапия (69% срещу 23%; р<0.01) и по-бързо нормализиране на серумните ALАT в края на лечението. Рандомизирано контролирано проучване, в което се сравняват монотерапията с telbivudine или с lamivudine, или комбинираното лечение с двата медикамента, показа, че вирусологичният отговор към новия нуклеозиден аналог telbivudine е по-висок в сравнение с този към lamivudine и към комбинацията от двата препарата. HBV-ДНК не се установява с PCR в 61%, 32% и 49% от случаите, като HBeAg сероконверсия е постигната съответно в 31%, 22% и 15% от изследваните. Това проучване потвърждава, че пациентите с повишени нива на ALАT имат по-добър отговор към антивирусната терапия, като при болните на лечение с telbivudine, 24-седмичен вирусен отговор предсказва изхода от терапията. Проучването REVEAL подчертава концепцията за хепатит В вирусния товар като независим предиктор за развитието на цироза и повишен риск за хепатоцелуларен карцином (HCC). По време на DDW 2008, неговите автори (Chen и сътр.) представиха нови данни от проучването за влиянието на вирусния товар и серумните стойности на АLAT върху изхода от заболяването чрез анализиране на резултатите на участниците, при които са изследвани нивата на HBV-ДНК и ALАT. Крайните резултати показват положителна корелация на вирусната ДНК за развитието на НСС, като при стойности на HBV-ДНК от 300-9 999 копия/ml, 10 000-99 999 копия/ml, 100 000-999 999 копия/ml и >/=1 милион копия/ml (референтни стойности HBV- ДНК <300 копия/ml), относителният риск за възникване на заболяването е бил по-висок съответно 4.5, 3.6, 4.2 и 7.3 пъти. Отностно стойностите на ALAT, данните показват, че при нива на ензима от 16-44 U/l и >/=45 U/l (референтни стойности ALАT<16 U/l) - относителният риск за възникване на първичен карцином е бил съответно 1.8 и 3.8. Дори при ниски нива на вирусна ДНК (под 10 000 копия/ml), връзката остава сигнификантна. Нови терапии Tenofovir disoproxil fumarate, нуклеотиден аналог, одобрен за лечението нa HIV инфекцията, също има добра активност срещу HBV. Tenofovir (Viread на Gilead Sciences www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/viread/H-419-PI-bg.pdf) e одобрен от ЕМЕА за лечение на хронична хепатит В вирусна инфекция при възрастни, а през август 2008 получи разрешение и от FDA. Данни от различни изследвания бяха представени на DDW 2008. Heathcote и сътр. докладваха резултатите от седмици 64 и 72 на настоящо проучване, в което участват HBeAg-позитивни HBV пациенти, рандомизирани да получават tenofovir или adefovir за 48 седмици, след което са продължили лечението си с tenofovir за още четири години. На 64-а седмица, HBeAg сероконверсия е наблюдвана при 26% от участниците, лекувани само с tenofovir, и при 21% от пациентите, приемали adefovir за 48 седмици и след това преминали на терапия с tenofovir. На 64-а седмица, HBsAg е изчезнал при 5% от участниците, лекувани само с tenofovir, в сравнение с 0% от пациентите на adefovir-tenofovir терапия. Първоначално, пълна вирусна супресия е била отчетена в по-голяма степен в групата на tenofovir (76% срещу 13% с adefovir), но след преминаване на терапия с tenofovir след 48 седмица в групата на adefovir, сигнификантна вирусна супресия е била достигната и във втората групата (adefovir a tenofovir), като след 72 седмица не се установява значима разлика в двете групи. Друго проучване, в което също се оценява безопасността и ефикастността на терапията с tenofovir при пациенти, лекувани с други антивирусни средства, показа, че за период от една година при 85% от участниците не се установява HBV-ДНК; 16% са достигнали HBeAg конверсия и не са регистрирани случаи на повишаване на вирусния товар. При наличие на резистентност към lamivudine не е установено влияние върху отговора към tenofovir, докато пациентите с резистентност към adefovir са имали намален вирусен отговор. Независимо от ефикасността и безопасността на ваксината срещу HBV, перинаталната трансмисия на хепатит В все още остава една от главните причини за предаването на вирусната инфекция. Възприемчивостта на новороденото към хроничната инфекция е голяма, което налага превантивни мерки при интраутеринна експозиция. Pande и сътр. докладваха резултати от обемна скринингова програма в Индия, оценяваща потенциалните рискови фактори за интраутеринна трансмисия на HBV, с участието на 11 524 бременни жени, които са били изследвани за хепатит В инфекция. Новородените от майки положителни за HBsAg (n=133) по време на бременността, са изследвани за HBsAg, HbeAg и HBV-ДНК в серума и умбиликалната кръв. 66% от бебетата са имали установима HBV-ДНК в умбиликалната кръв, 41% са имали серумните маркери за HBV инфекция. Между майчината HBV-ДНК (1.5 х 10 5 копия/ml) и интраутеринната трансмисия е била установена сигнификантна зависимост (р=0.025), като начинът на родоразрешение и майчиният HBeAg статус не са били свързвани със степента на предаване. Хепатит С Настоящият стандарт за лечение на хепатит С вирусната инфекция (HCV) е с pegINF и ribavirin. Поради високата степен на HСV клирънс при остър хепатит С, лечението с pegINF се започва 12 седмици след заразяването или един месец след появата на симптомите при пациенти, при които не е настъпило спонтанно оздравяване. Прилагането на антивирусна терапия при тези случаи обикновено води до пълна ерадикация. Наскоро завършило проучване с пегилиран интерферон алфа-2b при такива пациенти показа добър отговор към него с изчезване на вирусната РНК за период на проследяване от една година. Настоящите препоръки за лечение на HСV инфекцията включват 24-седмично лечение с peginterferon alfa-2a (Pegasys на Roche) и alfa-2b (Pegintron на Schering-Plough) и ribavirin (Copegus на Roche и Rebetol на Schering-Plough) за генотипове 2 и 3, и 48-седмично лечение за генотипове 1 и 4. Всичките са регистрирани в България с посочените търговски имена (www.bda.bg). Ribavirin е аналог на гуанозина (синтетичен нуклеозиден аналог). Няма ефект като монотерапия, но в комбинация с peginterferon alfa-2a или alfa-2b упражнява синергично действие за ерадикация на вируса. Комбинираното лечение е високоефективно при инфекция, причинена от HСV генотип 2 и 3. HСV генотип 4 е най-често срещания в централна Европа. Мултицентърно проучване установи добро повлияване на хода на инфекцията при прилагането на peginterferon alfa-2b в комбинация с ribavirin за период от 36 седмици. Оценката на очаквания отговор към терапията има клинична значимост в стадирането на заболяването поради нежеланите явления, свързани с продължителното антивирусно лечение. Проучвания установиха, че напредналата фиброза се свързва с ниска степен за сероконверсия и тъй като ниските тромбоцити корелират с напреднало чернодробно заболяване, броят на тромбоцитите може да бъде използван като допълнителен маркер за напреднала фиброза и оценка на вероятността за постигане на сероконверсия. Нови терапии Обещаващи са данните от проучвания с новите средства, насочени срещу различни етапи от репликационния цикъл на вируса, наречени специфична таргетна антивирусна терапия за HCV - STAT-C (specifically targeted antiviral therapy for HCV). Към тях спадат telaprevir* (инхибитор на NS3-4A сериновата протеаза) и boceprevir* (инхибитор на HCV-NS3 протеаза). Ribavirin, в комбинация с pegINF, e стандарт за лечение на HCV инфекцията. Ето защо, всички нови медикаменти се тестват спрямо този стандарт. Наскоро бяха проведени две проучвания – PROVE 1 и PROVE 2. Тяхната цел бе да изследва дали бързата HCV супресия означава продължителен вирусологичен отговор и дали тройната терапия с telaprevir, ribavirin и pegINF alfa-2а може да доведе до по-кратък терапевтичен курс (3). PROVE 1 е 4-групово проучване във фаза 2b, включващо 260 непровеждали терапия пациенти с HCV генотип 1. Пациентите са били рандомизирани да получават стандартната терапия (peg-INF 180 mcg седмично и ribavirin 1000 до 2000 mg дневно) и стандартна терапия + 12, 24, 48 седмици telaprevir - 750 mg три пъти дневно. Крайна цел на проучванто е била неустановим вирусен товар (по-малко от 10 IU/ml) 24 седмици след приключването на лечението. PROVE 2 е мултицентрово проучване във фаза 2b, включващо 320 непровеждали терапия пациенти с HCV генотип 1. Те са били рандомизирани на следните режими: стандартна терапия (peg-INF 180 mcg седмично и ribavirin 1000 до 1200 mg дневно); стандартна терапия + 12 или 24 седмици telaprevir 750 mg три пъти дневно; peg-INF 180 mcg седмично + telaprevir 750 mg три пъти дневно. Главната цел е била постигане на неустановими вирусни нива. В PROVE 1 вирусният отговор на четвъртата седмица е бил по-добър при пациентите, приемащи тройна терапия (79%), в сравнение със стандартната терапия (11%), на седмица 12 вирусен отговор е установен при 70% от болните на тройна терапия и при 39% от случаите на двойна терапия. На седмица 12 след приключване на лечението, 91% от пациентите на тройна терапия и 43% от тези на стандартна терапия са имали неустановими вирусни нива. На седмица 48 неоткриваемо вирусно натоварване е имало при 65% от болните на тройна терапия и при 45% от контролната група. Честота не релапс (повторна виремия) на седмица 48 е била 2% при PROVE 1 и 7% при PROVE 2 (средно 5%) при пациентите на 24-седмичен режим с telaprevir с неоткриваеми нива на седмици 4 и 12 след приключване на терапията. Честотата на релапс при контролите е била 23% при PROVE 1 (24 седмици след края на 48-месечния режим със стандартната терапия) и 20% при PROVE 2 12 седмици след края на лечението. Тройната терапия е била с добра поносимост. Най-честите наблюдавани нежелани реакции са били обриви, гастроинтестинални симптоми и анемия. Честотата на странични ефекти е била 20% при telaprevir групите и 11% без telaprevir. По време на проучванията е регистрирано понижаване на хемоглобина от 12 g/dl до 11 g/dl. Въпреки това, след приключването на терапията, нивата на хемоглобина са се възстановили до нормалните стойности, което е индикация за възстановяване на хемопоезата в костния мозък. Резултатите от двете проучвания показват, че антивирусният отговор е с около 50% по-добър при прилагането на telaprevir заедно със стандартната терапия с peg-INF и ribavirin. Терапевтичният отговор със стандартната терапия е около 40%. Предстои фаза 3, която да установи колко продължителни могат да бъдат терапевтичните курсове при повечето пациенти с HCV инфекция, нелекувани досега. Schiff и сътр. докладваха данни от проучване, оценяващо безопасността от прилагането на boceprevir и peg-INF при пациенти с HCV генотип 1. В това изследване участниците са били рандомизирани да получават peg-INF (1.5 mcg/kg/седмично) + boceprevir 100/200/400 mg или 800 mg перорално три пъти дневно, или 400 mg boceprevir + ribavirin; контролите са получавали peg-INF + ribavirin + boceprevir placebo кръстосано с активен boceprevir (400/800 mg). Междинните резултати от изследването показват повишен риск за резистентност при прилагането на boceprevir без ribavirin (ribavirin е бил необходим за намаляване на риска за резистентност), както и че ниските дози на boceprevir са недостатъчно ефективни. (КП) * FDA не е одобрила медикаментите за тази употреба Използвани източници: 1. New Directions in Viral Hepatitis. DDW 2008: Highlights in Liver Disease. May 17 - 22, 2008, San Diego, California www.ddw.org 2. Павлова К. Хепатити - профилактика и лечение. MD 2006, бр. 6/юли http://mbd.protos.bg 3. First Studies Demonstrating Greater than Sixty Percent Sustained Viral Response Rates with Half the Standard Treatment Duration in Genotype 1 Chronic Hepatitis C Patients www.vpharm.com