Мястото на рegvisomant в лечението на акромегалията



01/12/2008
Pegvisomant* е ефективно средство за лечение на пациенти с акромегалия, които имат незадоволителен отговор след хирургично лечение и/или лъчетерапия и при които съответното приложение на аналози на соматостатина не е нормализирало концентрациите на инсулиноподобния растежен фактор-I (IGF-I), според обзор, публикуван в списание Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism (1). Pegvisomant е рекомбинантен аналог на човешкия растежен хормон (GH), който антагонизира действието на GH и поради това потиска продукцията на IGF-I при пациенти с акромегалия, без да има директно действие върху GH-секретиращия тумор. Медикаментът притежава висока селективност към GH рецептора и не осъществява кръстосана реакция с други цитокинови рецептори, включително с тези на пролактин. Инхибирането на действието на растежния хормон от pegvisomant води до понижаване на серумните концентрации на IGF-I, както и на други серумни протеини, отговорни за растежния хормон, като свободния IGF-I, киселинно-лабилната субединица на IGF-I (ALS) и инсулиноподобния растежен фактор свързващ протеин-3 (IGFBP-3). Насищащата доза от 80 mg pegvisomant трябва да бъде приложена подкожно, като поддържащата доза от 10 mg се прилага веднъж дневно. Мястото на инжектиране трябва да се променя всекидневно, за да се предотврати развитието на липохипертрофия. Контролът на дозата трябва да се базира на серумните нива на IGF-I, поради което те трябва да се измерват на всеки четири до шест седмици и съответните корекции да бъдат правени с увеличаване от 5 mg/ден. Целта е поддържане на серумни концентрации на IGF-I в рамките на съобразения с възрастта диапазон и постигане на оптимален терапевтичен отговор. Максималната доза pegvisomant не трябва да надхвърля 30 mg/ден. Серумните концентрации на аланин аминотрансфераза (ALАT) и аспартат трансаминаза (ASАT) трябва да бъдат мониторирани на интервали от четири до шест седмици през първите шест месеца от лечението със рegvisomant или по всяко време при пациенти, които проявяват симптоми, предполагащи хепатит. При случаи с повишение на ALАT и ASАT или при болни с анамнеза за проведено лечение с аналог на соматостатин трябва да бъде изключена обструкция на жлъчните пътища. При персистиращи признаци на чернодробно заболяване приложението на медикамента трябва да бъде преустановено. Акромегалията се дължи на хиперсоматотропизъм - повишена продукция на растежен хормон, най-често поради соматотропноклетъчен аденом на хипофизата при хора със завършен костен растеж. Растежният хормон от своя страна отключва в черния дроб продукцията на IGF-1. Хирургичното лечение е терапия на първи избор при това заболяване, последвано от адювантна фармакотерапия и рядко от лъчелечение при пациенти с остатъчно заболяване. Нормализирането на хормоналните нива при акромегалия намалява свързаната заболеваемост и смъртност, като редуцира метаболитните последствия от хиперсекрецията на растежния хормон. Независимо от терапевтичните възможности, при 25% от болните, заболяването прогресира. Данни от редица проучвания за дълготрайната ефективност на медикамента показаха, че прилаган като монотерапия в дневни дози от 10 mg до 40 mg, pegvisomant води до нормализиране на IGF-I в над 80% от случаите. Пациенти с акромегалия (112 души) са участвали в 12-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово проучване, сравняващо плацебо и pegvisomant. При всички посещения след началното, при лекуваните с медикамента са наблюдавани дозо-зависими, статистически значими понижения на средните стойности на IGF-I (р<0.0001), свободния IGF-I (р<0.05), IGFBP-3 (р<0.05) и ALS (р<0.05). Серумният IGF-I се е нормализирал в края на проучването (седмица 12), при 9.7, 38.5, 75 и 82% от лекуваните съответно с плацебо, 10 mg/ден, 15 mg/ден или 20 mg/ден pegvisomant. Наблюдавано е било статистически значимо подобрение спрямо плацебо (р<0.05) на признаците и симптомите на заболяването при прилагането и на трите дози от медикамента. Кохорта от 38 души с акромегалия е проследена в дългосрочно, открито проучване с титриране на дозата за поне 12 последователни месеца при всекидневно приложение на pegvisomant (средно 55 седмици). Средната концентрация на IGF-I в тази кохорта е спаднала от 917 ng/ml до 299 ng/ml при pegvisomant, като 92% са постигнали нормална (коригирана спрямо възрастта) концентрация на IGF-I. Комбинираното лечение с pegvisomant и соматостатиновите аналози се свързва с по-висока ефективност в сравнение с монотерапията, като постигането на терапевтичните цели става с по-ниски дневни дози на pegvisomant, поради това, че соматостатиновите аналози повишават плазмената концентрация на медикамента с близо 20%. 50% от болните с акромегалия развиват диабет, който се асоциира с хипертония и корелира с тежестта на кардиомиопатията. В три проучвания с участието на 280 пациенти на терапия с pegvisomant са оценявани ефектите на медикамента върху въглехидратния метаболизъм за период от две години. Резултатите показват сигнификантно подобрение на кръвната глюкоза на гладно, намаляване на серумните нива на инсулина и понижаване на гликирания хемоглобин с 0.5-1.0% (2). В друго проучване се оценява влиянието на pegvisomant върху супресивния ефект на соматостатиновите аналози и инсулиновата секреция. В изследването, продължило 138 седмици, са взели участие 96 пациента, част от които са лекувани с pegvisomant и соматостатинови аналози или първоначално са били на лечение с аналог и после са преминали на pegvisomant. Резултатите показват сигнификантно подобрение в глюкозотолерантния тест, контрола на кръвната глюкоза на гладно и понижаване на нивата на гликирания хемоглобин при участниците на комбинирана терапия в сравнение с монотерапията със соматостатинови аналози. Подобни са резултатите и в групата, преминала от лечение със соматостатинови аналози към продължителна терапия с pegvisomant. Активната акромегалия се асоциира с повишени нива на триглицериди, липопротеин (а) и по-рядко с повишени нива на общия холестерол. Противоречиви са резултатите за влиянието на pegvisomant върху липидния профил, като някои проучвания сочат, че лечението с медикамента се свързва с повишаване на общия холестерол, LDL, ТГ, а други, че терапията с pegvisomant води до понижаване на атерогенните маркери като металопротеиназа 2 и съдовия ендотелен фактор. Миокардната хипертрофия е усложнение на акромегалията, която често е причина за диагностициране на заболяването, като сърдечносъдовите инциденти са главните причини за настъпване на смърт при тези пациенти. Влиянието на pegvisomant върху миокардната дисфункция е изследвана при 17 болни, които са лекувани с медикамента за период от 18 месеца (3). Резултатите показват сигнификантна редукция на дебелината на лявата камера и подобряване на диастолната и систолната функции. Костните и мекотъканните промени, свързани със заболяването, се изразяват с повишен костен обмен и увеличена ренална продукция на 1,25-дихидрокси витамин D, което води до намаляване на секрецията на паращитовидния хормон, хиперкалциурия и хиперфосфатемия. Нормализирането на серумните нива на IGF-I при пациенти на терапия с pegvisomant се свързва с подобряване на костния метаболизъм, нормализиране на маркерите за костна резорбция (хидроксипролин, деоксипиридинолин и колагеновите телопептиди), подобряване на костното изграждане (остеокалцин, проколагенови пропептиди) и повишаване на секрецията на паращитовидния хормон. При болните с акромегалия, увеличените нива на GH супресират 11 бета-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1, която превръща неактивния кортизон в активен в периферните тъкани (мастна тъкан, черен дроб, гонади). Тази супресия води до увеличаване на глюкокортикоидната недостатъчност. Проучване на Trainer и сътр. показа, че подобряването на серумните нива на IGF-I в резултат от лечението с pegvisomant води до повишаване на отношението кортизол/кортизон. Това от своя страна се свързва с намаляване на кортизол-заместителната терапия като по този начин се намалява рискът за ятрогенен хиперглюкокортицизъм. Установено е, че при 18 месечно лечение с pegvisomant не настъпва тахифилаксия, независимо, че в много нисък процент от случаите могат да бъдат установени ниски серумни нива на антитела към медикамента. Най-честите нежелани реакции наблюдавани при терапията с pegvisomant са реакции на мястото на инжектиране (при 11% от пациентите), изпотяване (7%), главоболие (6%) и астения (6%). Липсват сигурни, клинични данни за експозиция на pegvisomant при бременни жени. Описани са само два случая на лечение с медикамента при подобна популация. В първия случай, pegvisomant е бил спрян когато се е потвърдила бременността, която е завършила безпроблемно както за майката, така и за детето. Във втория случай, терапията с медикамента е продължена по време на бременността. След раждането, в циркулацията на новороденото са установени нормални нива на GH и IGF-I. Поради все още ограничената информация, pegvisomant се категоризира като клас В медикамент за бременните жени (неизвестен риск за фетуса във всеки триместър). (КП) * pegvisomant (Somavert на Pfizer) е регистраран в България (www.bda.bg). Медикаментът е пегилиран с цел да се удължи времето му на полуживот и да се намали вероятността за образуване на антитела Използвани източници: 1. Hodish I., Barkan A. Long-term effects of pegvisomant in patients with acromegaly. Nat Clin Pract Endocrinol Metab ; Published online: 22 April 2008 www.nature.com/ncpendmet/index.html 2. Barkan A. et al. Glucose homeostasis and safety in patients with acromegaly converted from long-acting octreotide to pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5684–5691 http://jcem.endojournals.org/cgi/content/abstract/90/10/5684 3. Pivonello R. et al. Treatment with growth hormone receptor antagonist in acromegaly: effect on cardiac structure and performance. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 476–482