Активация на тромбоцитите и атеротромбоза



01/12/2008
Нови патогенетични механизми, доказващи ролята на тромбоцитите в процеса на атеротромбоза и свързаните с нея клинични прояви, могат да се превърнат в терапевтична цел, което да увеличи преживяемостта на засегнатите пациенти, според анализ на Davi и Patrono, публикуван в New England Journal of Medicine (1). Тромбоцитите са много важни за първичната хемостаза и възстановяване на ендотела, но играят важна роля в развитието на острия коронарен синдром и други цереброваскуларни инциденти. Те участват във формирането и разширяването на атеросклеротичната плака. Атеросклерозата е хроничен възпалителен процес, а възпалението е важен компонент на острия коронарен синдром. Неясна е връзката между остро и хронично възпаление, но тромбоцитите са източник на инфламаторни медиатори и активирането им от възпалителни медиатори може да се окаже критичен компонент на атеротромбозата. Тромбоцитите се произвеждат от мегакариоцитите като безядрени клетки без геномна ДНК, но съдържат информационна РНК (иРНК) с произход от мегакариоцитите, както и необходимия апарат за извършване на процеса на транслация и последващат протеинов синтез. Първоначалното свързване на протеините към местата на съдова увреда се опосредства от гликопротеин Ib/V/IX - рецепторен комплекс, експресиран в мегакариоцитите и тромбоцитите. Факторът на von Willebrand е основният лиганд за гликопротеин Ib в този комплекс и липсата му води до дефект в първичната хемостаза и коагулация. Освен гликопротеин Ib, на повърхността на тромбоцитите се откриват и други колагенови рецептори със свързваща функция, принадлежащи към семейството на имуноглобулините – гликопротеин Ia и гликопротеин VI. След първоначалната адхезия на тромбоцитите към екстрацелуларния матрикс, процесът на възстановяване на ендотела изисква бърз отговор от паракринни и автокринни медиатори – аденозин дифосфат (АДФ), тромбин, епинефрин и тромбоксан А2. Последните усилват и задържат първоначалния тромбоцитен отговор, прихващайки други тромбоцити от циркулиращата кръв и формирайки растящата хемостатична запушалка. Повечето агонисти, активиращи тромбоцитите, действат посредством G протеини като медиатори. В крайна сметка, винаги се стига до стимулиране на основния рецептор за агрегация и адхезия – IIb/IIIa (alphaIIbbeta3). Доказано е, че липсата му в експериментални модели води до клиника, сходна с тази при тромбастения на Glanzmann, при която липсва агрегация и усвояване на фибриногена. Различни субстрати се свързват с гликопротеин IIb/IIIa – за стабилизирането на тромба важна роля играе фибриногенът, а von Wlliebrand факторът улеснява междутромбоцитните връзки. Сигнал-зависимото свързване на проформата на иРНК на тъканния фактор позволява синтеза на протеина на тъканния фактор, който осигурява по-нататъшното стабилизиране на тромба. Съдовият ендотел контролира тромбоцитната реактивност по три механизма – арахидонова киселина-простациклинов път, Л-аргинин-азотен окис път и ендотелен ектоАДФ-аза път. Ендотелните клетки конвертират арахидоновата киселина в простациклин с помощта на циклооксигеназа 1 и 2 (COX-1, COX-2) и простациклин синтазата (2). COX-2 се оказва важна за простациклиновия синтез, факт, констатиран на база на ефекта на COX-2 инхибиторите в екскрецията на простациклинови метаболити. Простациклин инхибира тромбоцитната функция с повишаване на количеството на вътреклетъчния цикличен аденозинмонофосфат (цАМФ). След навлизане в тромбоцитите, азотният окис (NO) стимулира продукцията на цикличен гуанозин монофосфат (цГМФ), регулирайки цГМФ-зависимата протеинкиназа, което води до вторично намаляване на вътреклетъчния Са инфлукс, което от своя страна намалява афинитета на фибриногена към местата за свързване с гликопротеин IIb/IIIa комплекса. ЕктоАДФ-азният път понижава плазмените нива на АДФ и АТФ. Процесът е субстрат активиран като се стига до елиминиране на нуклеотидите от течната среда. Двукратното увеличаване на големите кръвоизливи (повечето в горната част на гастроинтестиналния тракт) след прием на ниски дози ацетил-салицилова киселина (ASA) и тиенопиридините clopidogrel и ticlopidine подкрепят важността на тромбоксан А2 и АДФ в усилване на тромбоцитната активност. Нарушаването на първичната хемостаза от антитромбоцитни медикаменти е свързано и с превенция на артериалната тромбоза. Въпреки това, транзиторното и непълно блокиране на тромбоцитната COX-1 и гликопротеин IIb/IIIa рецептора се свързва понякога с повишен риск за кървене при липса на тромбоцитна активност. Тромбоцитите, полепнали върху съдовата стена в местата на ендотелна активация, допринасят за развитието на хроничните атеросклеротични лезии, като при руптура се отключва остро начало на артериалната тромбоза. В експериментални модели, адхезията на тромбоцитите по ендотела на каротидните артерии възниква преди атеросклеротичните лезии да станат видими. Секретирането на von Willebrand фактора от ендотелните клетки в големи количества привлича тромбоцитите. Активирането им повлиява формирането на плаката чрез освобождаване на адхезивни лиганди като Р-селектин, които се експресират върху тромбоцитната повърхност и медиират тромбоцит-ендотелните взаимодействия. Взаимодействието с участие на този селектин стимулира производството на хемоатрактанти и растежни фактори от моноцитите и макрофагите, стимулира се формирането на моноцит-тромбоцитни агрегати и се индуцира транскрипцията на COX-2. Активираните тромбоцити освобождават локално възпалителни и митогенни медиатори, променяйки адхезивните свойства на ендотела, които стимулират хемотаксиса, адхезията и трансмиграцията на моноцитите към мястото на възпаление. CD 40 лигандът (тримеричен трансмембранен протеин от семейството на тумор некротичния фактор, складиран в тромбоцитната цитоплазма в покой и освобождаван след активирането им) също индуцира възпалителни промени в ендотела, стимулира производството на кислородни радикали, адхезионни молекули, хемокини и тъканен фактор. Блокирането на CD 40 инхибира формирането на атеросклеротичната плака в експериментални модели. Обратно, повишаването на неговата плазмена концентрация се асоциира с повишен риск за съдови инциденти. Различни сърдечносъдови рискови фактори, включително тютюнопушене и диабет 2 тип, се свързват с активация на тромбоцитите и увеличен синтез на CD 40, който настъпва и при комбинация от хиперинсулинемия и хипергликемия. Атеросклерозата обикновено е бавно прогресиращо заболяване, като трансформирането й в симптоматично и животозастрашаващо състояние се дължи на раздробяването на плаката и ерозията на ендотелната повърхност или разраняването на плаката, последвано от тромбоза. При острия коронарен синдром е доказана увеличена секреция на тромбоксанови метаболити, нарастващи периодично. Епизодичният характер на тези нарушения показва, че коронарната тромбоза е динамичен процес, при който се редуват формиране на тромб и фрагментацията му върху терен от ерозирала плака. Лечението с ASA или streptokinase в първите 24 часа на подозиран миокарден инфаркт води до 25% намаление на петседмичната смъртност. Това подкрепя в голяма степен концепцията, че повтарянето на серии от активация на тромбоцитите при персистиращата тромбогенна повърхност от разязвената плака е един от най-мощните рискови фактори за летален изход. Стабилизирането на интралуминалния коронарен тромб и спирането на растежа му след прием на ASA при нестабилна стенокардия води до 50% намаление на риска за миокарден инфаркт или летален изход. Епизодични нараствания на секрецията на тромбоксан са регистрирани и в острите стадии на исхемичен мозъчен инсулт, макар и с по-малък интензитет, отколкото при коронарната патология. Тромбоцитите са основните детерминанти на различните патологични промени в съдовете. Те действат не само чрез незабавно освобождаване на различни липидни и протеинни медиатори, но и чрез непознатите пътища на транслация на експресираната иРНК. Тези доказани нови механизми могат да се окажат обект на молекулярните интервенции в атеротромботичните процеси. Възможността за изследване на тромбоцитните транскриптоми, протеоми и липидоми като единно цяло позволява анализ на процесите при отделния пациент и на отговора му към антитромботичното лечение. Видовете протеоми например зависят от прекурсорите в костния мозък и от възрастта на тромбоцитите, което налага изследването на субпопулациите тромбоцити, които могат да се окажат различни за различните клинични състояния. Необходим е и нов подход, повече проучвания и определяне на таргетни популации с цел профилактика на сърдечносъдови заболявания, което ще стане с доказване in vivo на ролята на тромбоцитите в острия коронарен синдром и в исхемичния мозъчен инсулт. (ОИ) Използвани източници: 1. Davi G., Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med 2007; 357:2482-94 http://content.nejm.org 2. Pratico D., Cyrus T., Li H. et al. Endogenous biosynthesis of thromboxane and prostacyclin in 2 distinct murine models of atherosclerosis. Blood; 96;3823-6 www.blood.org