Клинично поведение при белодробни тласъци на муковисцидозата



01/11/2008
Симптомите на остра екзацербация при пациенти с кистозна фиброза (CF, муковисцидоза) трябва да се разпознават възможно най-рано и възпалителният процес да се лекува активно с оглед запазване на белодробната функция и подобряване на състоянието, според обзорна статия, публикувана в списание Thorax (1). Тъй като бактериалната инфекция може да се прояви в много ранна възраст при деца с муковисцидоза, то ранното й установяване и лечебният подход за нейното овладяване са от голямо значение. Екзацербациите при тези пациенти имат сериозен негативен ефект върху качеството на живот и общата им преживяемост. Муковисцидозата се характеризира с образуването на гъст и еластичен секрет, който е резултат от мутация в гена за кодиране на протеина CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator, трансмембранен регулатор на кистозната фиброза), участващ в изграждането на хлорните канали в апикалната част на мембраните на епителните клетки на бронхите. Дефектният CFTR води до нарушено излизане на хлорните йони от епителните клетки към мукуса в бронхите и увеличава навлизането на натриевите йони в обратна посока. Липсата на нормална активност на CFTR гена води до обструкция и в други органи – натрупването на гъст муцинозен секрет в панкреасните каналчета води до хронична фиброза и мастна дегенерация, с последваща екзокринна недостатъчност и намалена абсорбция на мастноразтворимите витамини А, D, E, K. В резултат на тези нарушения на йонен поток, вътреклетъчно се абсорбира по-голямо количество вода, което води до увеличаване на вискозитета на бронхиалния секрет, нарушавайки клирънса на инхалирани патогени и увеличавайки миграцията на неутрофили. Неутрофилите загиват, отделяйки еластаза, която уврежда допълнително епителните клетки и ДНК, която сгъстява секрета. Обструкцията на дихателните пътища от вискозния секрет е главна причина за заболеваемостта и смъртността при пациентите с кистозна фиброза. Дисталните бронхи са изпълнени с гъст и жилав мукус, като наред с това се наблюдава и гландуларна хиперплазия в субмукозните области с перибронхиално възпаление и образуване на съединителна тъкан. Подобна среда е идеално място за развитие на различни патогени, като Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, които се свързват здраво с епитела на бронхите. Pseudomonas aeruginosa например образува макроколонии и полизахаридна капсула (биофилм), която много трудно може да се разруши с антибиотични средства. Всички тези промени в белите дробове водят до ограничаване на дихателната функция и са предпоставка за хронифициране на процеса – в бронхите на пациенти с муковисцидоза са повишени нивата на интерлевкин 8 и интерлевкин 6, TNF–alpha, левкотриен В4 и понижени стойностите на антиинфламаторните цитокини и протеази. Прогресирането на белодробното увреждане се дължи и на дефицит на маноза-свързващ протеин и алфа1-антитрипсин. Белодробните усложнения в хода на заболяването са ателектаза, бронхиектазии, белодробен абсцес, пневмоторакс, хемоптиза, плеврален излив, хипертрофична остеоартропатия, cor pulmonale и дихателна недостатъчност. За CF са характерни рекурентните ендобронхиални инфекции и прогресиращата обструкция на въздухоносните пътища. Някои от пациентите могат да бъдат без оплаквания извън периодите на възпалителни белодробни тласъци, но при повечето от случаите са налице хронична кашлица и гнойна експекторация. Антибиотичното лечение се започва само при появата на нови оплаквания или при влошаване на съществуващите. Критерии на Американската фондация за муковисцидоза* за екзацербация при CF са: намален физически капацитет, увеличаване на кашлицата, увеличаване на количеството на гнойната експекторация, увеличаване на хриповата находка в белия дроб, намален апетит. Лечението на муковисцидозата е в три основни направления – контрол на възпалителните белодробни тласъци, поддържане на ефективен мукоцилиарен клирънс и рационално хранене. От първата седмица след раждането, болните с CF могат да имат интермитентна или хронична инфекция на долните дихателни пътища (ДДП), като бронхоалвеоларният дренаж (БАЛ) при кърмачета на средна възраст три месеца показва, че при една трета от случаите се изолира Staphylococcus aureus. Проучване, в което са проведени бронхоскопски изследвания при деца с муковисцидоза на възраст до 17 месеца, установява, че причинители на инфекция сред тях са: S. aureus (47%), Haemophilus influenzae (15%) и Pseudomonas aeruginosa (13%). Наличието на инфекция на ДДП при деца с CF се свързва с по-чести симптоми като хриптене на гърдите и увеличени нива на възпалителните медиатори. Повечето юноши с муковисцидоза имат хронична белодробна инфекция с P. аeruginosa, която често се асоциира с бързо влошаване на белодробната функция и повишена смъртност. P. аeruginosa има способността да образува биофилм върху увредения респираторен епител и по този начин да поддържа хронична инфекция. Ниското кислородно съдържание и намалената метаболитна активност във вътрешността на бактериалния биофилм са свързани с трудното му разрушаване от прилаганите средства, което води до развитието на антибиотична резистентност. При много от болните с CF и екзацербация са известни причинителите на хроничната белодробна инфекция - най-често това са Gram негативни микроорганизми като P. aeruginosa, Burkholderia cepacia комплеск и Stenotrophomonas maltophilia, лечението на които може да се започне веднага с антибиотик съобразен с предишна антибиограма. В. сepacia комплекс е група от най-малко девет близки по вид бактерии, които се считат за болестотворни при CF. Тези патогени са силно вирулентни и инфекцията, причинена от тях, се характеризира с висока температура, бактериемия, треска, остра белодробна недостатъчност. При много от пациентите с CF острите белодробни възпалителни тласъци се причиняват от P. аeruginosa, но други чести причинители на екзацербации могат да бъдат: - Респираторен-синцитиален вирус (RSV), който е най-честата причина за бронхиолит при децата. Терапията е симптоматична с водно-електролитни вливания, кислородотерапия, интравенозни антибиотици при вторична бактериална инфекция - Грипни вируси тип A – прилага се антибиотично и симптоматично лечение плюс невраминидазни инхибитори (zanamavir или оseltamivir) - Алергична бронхопулмонална аспергилоза (ABPA) – често се установяват повишени нива на общите IgE и аспергилус-специфични IgE с допълнителни рентгенографски находки. Препоръчва се терапия с перорален prednisolone 0.5–1 mg/kg един път дневно в продължение на 2–3 седмици, последвана от алтерниращи дозировки за 2-3 месеца. Добавянето на itraconazole намалява честотата на рецидивите на заболяването както и нуждите от стероид, показват данни от проучвания. - Мукозни „запушалки”, водещи до сегментен или лобарен колапс. Необходимо е включване на антибиотици интравенозно, провеждане на таргетна физиотерапия с dornase alfa (desoxyribonuclease; Pulmozyme на Genentech), prednisolone за намаляване на мукозния едем и при нужда флексибилна бронхоскопия с аспирация и лаваж на секрета с вливане на desoxyribonuclease. - Инфекция, причинена от атипични микобактерии (Mycobacterium avium комплекс -72% и Mycobacterium abscessus - 16%). Препоръките за лечение на Американското гръдно дружество са за продължителна терапия (12 месеца) с последователни три антибиотични курса, определени с антибиограма: - Mycobacterium avium комплекс (изолиран от храчка) - clarithromycin, rifabutin, ethambutol - Mycobacterium abscessus - cefoxtin, amikacin, clarithromycin - Mycobacterium kansasii - isoniazid, rifampicin, ethambutol Антибиотичният курс трябва да продължи минимум 10 дни при пациентите с CF. Хинолоните са единствените антипсевдомонасни средства, които имат перорално приложение. Ciprofloxacin е най-често използвания медикамент от тази група при пациенти с муковисцидоза, който се съчетава с втори антибиотик, прилаган инхалаторно (colistin или tobramycin). Комбинираната антипсевдомонасна антибиотична терапия се препоръчва за намаляване на честотата на антибиотичната резистентност, като средствата трябва да имат различен механизъм на действие. При изолиране на B. сepacia, добра активност и ефективност имат meropenem, ceftazidime, сotrimoxazole. За чувствителните щамове на S. аureus се препоръчва парентерален flucloxacillin, който може да се комбинира с tobramycin. При methicillin-резистентен S. aureus (MRSA) се препоръчва интравенозното приложение на teicoplanin един път дневно. За орално лечение могат да се прилагат doxycycline или linezolid. Парентералният colistin е високо ефективен при мултирезистентни щамове на P. aeruginosa. Проучване установи, че дневната дозировка на tobramycin може да бъде прилагана един път дневно, а не както е възприето в практиката три пъти дневно, като ефективността на лечението е еднаква и при двата режима, но нефротоксичността е по-малка при еднократното му приложение. Повечето от болните с муковисцидоза загиват поради дихателна недостатъчност (ДН). Неинвазивната вентилация трябва да се прилага за кратък период от време. Ендотрахеалната интубация и вентилация се свързват с лош изход от заболяването, когато се използват в случаи на спешност, но при деца до пет годишна възраст се свързват с подобряване на преживяемостта (2). Чести усложнения при CF са бронхиектазиите, от които в голям процент от случаите се развиват белодробни абсцеси, изискващи продължително антибиотично лечение и перкутанен дренаж. (КП) * US CF Foundation (www.cff.org) За допълнителна информация: Препоръки за лечение на белодробните усложнения при муковисцидоза. MD 2008, бр.1, февруариhttp://mbd.protos.bg Неинвазивно подпомагане на хиперкапнията при муковисцидоза. MD 2008, бр.1, февруари Нова генно-базирана терапия на муковисцидоза. MD 2005, бр.5, юни Използвани източници: 1. Smyth S., Elborn J. Exacerbations in cystic fibrosis: 3 - Management. Thorax 2008;63:180-184 http://thorax.bmj.com 2. Berlinski A., Fan L., Kozinetz C. et al. Invasive mechanical ventilation for acute respiratory failure in children with cystic fibrosis: outcome analysis and case-control study. Pediatr Pulmonol 2002; 34: 297–303http://www3.interscience.wiley.com/journal/39249/home