Хепарин индуцирана тромбоцитопения: диагноза и лечение



01/11/2008
Директните инхибитори на тромбина - danaparoid, lepirudin, argatroban - са средство на избор при хепарин индуцирана тромбоцитопения, сравнително рядко диагностицирано състояние, свързано понякога с фатални усложнения, показаха данни от обзорен анализ, публикувани в списание Postgraduate Medical Journal (1). Хепарин е широко използван за тромбопрофилактика и лечение на различни клинични състояния, включително кардиоваскуларни, ортопедични и инвазивни процедури, остър коронарен синдром, венозен тромбемболизъм, предсърдно мъждене, периферни съдови заболявания, диализа и екстракорпорално кръвообръщение (2). Хепарин индуцираната тромбоцитопения (ХИТ) е най-важната и честа медикамент индуцирана тромбоцитопения, свързана със сигнификантна морбидност и леталитет, ако диагнозата не се постави своевременно. ХИТ се разделя на две форми – тип 1 и тип 2. Първата форма (известна още като хепарин асоциирана тромбоцитопения) е неимунологичен отговор към хепариновото лечение, медиирано от директно взаимодействие между хепарин и циркулиращите тромбоцити, водещо до тромбоцитно натрупване или секвестрация. Състоянието засяга около 10% от пациентите, обикновено настъпва през първите 48-72 часа след начало на лечение с хепарин и се характеризира с лека и транзиторна тромбоцитопения (рядко под 100 000/ mm3), възвръщаща се към норма в рамките на четири дни след прекратяване на апликацията. Заболяването не е свързано с повишен риск за тромбоза и не изисква специфични лабораторни тестове за диагностицирането му, за разлика от ХИТ тип 2, която е имуномедиирана. Първият тип нарушение е известно още като „неимунна хепарин асоциирана тромбоцитопения”. Патофизиология Нискомолекулните хепарини (НМХ) са с молекулно тегло между 10 000 и 20 000 далтона (Da) и се получават по химичен или ензимен път от нефракционирани хепарини (НХ). Последният е хетерогенна микстура от гликозаминогликани (3000-30 000 Da). ХИТ е резултат от формирането на антитела, активиращи тромбоцитите след апликация на хепарина. Главният антиген е комплекс от хепарин и тромбоцитен фактор 4 (PF4) - молекула с положителен заряд с неизяснена функция, откриваща се предимно в тромбоцитите и алфа гранулите. Афинитетът на хепарин към PF4 зависи от молекулното тегло, дължината на веригата и степента на сулфониране. След свързването на хепарин с PF4, се формира имуногенен комплекс, водещ до генериране на хепарин-PF4 антитела, най-често IgG. Формираният мултимолекулен хепарин-IgG-PF4 имунен комплекс активира тромбоцитите чрез техните Fc gamma II a рецептори, което освобождава протромботичните с произход от тромбоцитите микрочастици, води до тромбоцитна консумация и тромбоцитопения. Микрочастиците от своя страна стимулират синтеза на тромбин, което често се асоциира с тромбоза. Антиген-антитяло комплексът взаимодейства с моноцитите, води до продукция на тъканен фактор и антитяло-медиирано ендотелно увреждане. Полиморфизмът на Fc gamma II рецепторите играе важна роля в определянето на тромбоцитната реактивност и различните фенотипи на тези рецептори са отговорни за вариабилността на риска за ХИТ. Засега обаче не е доказана корелация между тромбоцитните гликопротеини, полиморфизма на факторите на съсирване и риска за развитие на заболяването. Пациенти на различна възраст, независимо от вида хепарин, дозата и начина му на въвеждане, са с риск за развитие на ХИТ-антитела, но не всички изявяват клинично ХИТ. С опасност за формиране на антитела са около 8% от болните, но само 1-5% развиват клиничния синдром на ХИТ. По-чести са нарушенията при използване на хепарин с говежди, отколкото свински произход, при НХ, сравнен с НМХ; след оперативна интервенция (честотата намалява в съответния ред кардиохиургична >> ортопедична >> съдова >> обща хирургична интервенция) и е по-рядка при консервтивно приложение (0.8%) и след използване в акушерството. Обикновено тромбоцитопенията при ХИТ е с умерена тежест, със среден брой на тромбоцитите между 50-80 х 10 9/l. Тя може да бъде абсолютна (под 150 млн./l) или релативна (спад с повече от 50%). Тежката тромбоцитопения (тромбоцити под 15 х 10 9/l) се среща рядко. Спадът започва обикновено към 5-14 ден от въвеждането на хепарина, но той може да бъде по-бърз или да се забави. Ако има циркулиращи антитела, формирани от предишна хепаринова инжекция, спадът на тромбоцитите настъпва за минути или часове, което отключва бързо ХИТ. Повишаването на тромбоцитите започва след 2-3 дни и се нормализира към 4-10 ден след спиране на лечението, като антителата се елиминират за 2-3 месеца. При болни с персистиране или влошаване на тромбоцитопенията, въпреки прекъсване на лечението с хепарин, трябва да се мисли за друга етиология на редуцирания брой тромбоцити. Повторното започване на хепарин става след внимателна преценка на съотношението полза-риск. Въпреки тромбоцитопенията, кървенето при ХИТ е рядко. Усложненията са предимно венозни и артериални тромбемболии, включително дълбока венозна тромбоза (ДВТ), миокарден инфаркт (МИ), белодорбна емболия, тромботичен инсулт, оклузия на артерия на крайник, налагаща ампутацията му. ДВТ и белодробната емболия се срещат най-често постоперативно. Тромбозата на церебралните венозни синуси и дисеминираната интравазална коагулопатия (ДИК) са също сред вероятните усложнения. Други възможни компликации са некротизиращи кожни лезии на инжекционното място при 10-20% от пациентите, алергични реакции – температура, втрисане, хипертония, тахикардия, гръдна болка и диспнея при 25% от болните с циркулиращи антитела. Рисковите фактори, предполагащи неблагоприятна прогноза, са тежестта на тромбоцитопенията, малигнен процес, женски пол. Жените са предразположени по-често към тромботичен инсулт като компликация на ХИТ. Диагнозата се базира на следните критерии: - нормални тромбоцити преди започване на хепарина - тромбоцитопения, определяна като спад на тромбоцитите с 30% под 100 х 10 9 или спад >50% от изходния им брой - начало на тромбоцитопенията 5-10 дни след начало на лечението с хепарин - остър тромботичен инцидент - изключване на други причини за тромбоцитопения - изчезване на тромбоцитопенията след спиране на хепарина - сероконверсия на ХИТ антитела ХИТ е животозастрашаващо състояние и е най-честа сред наскоро дехоспитализирани, провели терапия с хепарин, болни, които се представят с клиника на тромбемболия. Функционалните лабораторни тестове, доказващи наличието на ХИТ, са тестът за хепарин индуцираната тромбоцитна агрегация (HIPA), серотонин отделящият тест (SRA) и поточната цитометрия, която диагностицира и тромбоцитните микрочастици. Въпреки, че тестът за HIPA е по-лесен и достъпен, SRA е с чувствителност и специфичност около 95%, но е по-сложен технически и недостъпен за повечето лаборатории. Имунните тестове имат до 100% чувствителност, но ниска специфичност. Системата на “4 Т” е най-удобната за определяне на риска за ХИТ. Хепариновата инфузия трябва да се прекрати при умерен или висок риск, със започване на алтернативен антикоагулант при високорисков болен. Нискорисковите болни изискват само мониториране на нивата на тромбоцитите. При суспекция за ХИТ се вземат следните мерки: - спиране на всички форми на хепарин – болуси, хепаринизирани катетри и хепаринизирани диализати - изпращане на кръвни проби за лабораторни изследвания - започване на алтернативна антикоагулация. Продължителността на терапията не е изяснена, но са необходими най-малко 2-3 месеца за предотвратяване на тромбозата - внимателно мониториране на тромботичните инциденти - мониториране на тромбоцитния брой до възстановяването му - да не се прилага warfarin преди възстановяване на тромбоцитите - да се избягва профилактиката с тромбоцитна инфузия, тъй като те могат да задълбочат хиперкоагулабилитета и да предизвикат тромбоза - ако пациентът е с хеморагия или му предстои голяма хирургична интервенция, може да се обсъжда терапевтична тромбоцитна инфузия Прекъсването на хепарина не спира процесите след синтеза на тромбин нито предотвратява последващите тромботични събития. Рискът варира от 5-10% след първите няколко дни, повишавайки се до 40-50% през следващите няколко дни и седмици. НМХ не се изпозлват при ХИТ поради силната кръстосана реактивност на ХИТ антитела. Warfarin не се препоръчва в острия стадий на ХИТ поради парадоксалното влошаване на тромбозата и причиняване на гангрена на крайниците и кожни некрози. Възможен механизъм е дисбалaнс между естествените антикоагуланти и прокоагулантните протеини, отделящи се след индукция с warfarin. Ако пациентът получава кумаринова терапия и е поставена диагноза ХИТ, се препоръчва апликация на витамин К. Простациклиновите аналози са естествени вазодилататори и инхибират тромбоцитната агрегация, но не предпазват от тромбоза. За алтернативна антикоагулация понастоящем се използват три нехепаринови антикоагуланта - danaparoid, lepirudin, argatroban*. Те имат бърз ефект и инхибират директно действието на тромбина като рутинно може да се мониторират с аРТТ (активирано парциално тромбопластиново време) или - при високи нива на антикоагулация - активирано време на съсирване (ACT) за argatroban, ECT (ecarin clotting time) за lepirudin, или анти Xa изследване за третия директен инхибитор на тромбина. Рекомбинантният lepirudin hirudin е пептид, изграден от 65 аминокиселини, с молекулно тегло от приблизително 7000 Da. Представлява директен, иреверзибилен тромбинов инхибитор, с полуживот от 60-90 минути и ренална екскреция. Препоръчителната първоначална доза за пациенти с тромбоза е 0.4 mg/kg, последвана от инфузия от 0.15 mg/kg/час, с целеви стойности на аРТТ 1.5-2.5 пъти изходните или концентрация в кръвта около 0.6-1.4 mg/l. При ХИТ се препоръчва по-ниска доза (0.1 mg/kg/час) без болус, като медикаментът е противопоказан при хемодиализа или остра бъбречна недостатъчност поради опасност от големи кръвоизливи. Danaparoid (одобрен в САЩ за профилактика на тромбоза след ортопедични операциии) е смес от хепарин, дерматан и хондроитин сулфат, който действа предимно чрез инхибиране на фактор Xa. Препоръчителната доза за тромбопрофилактика при ХИТ е 750 U, въведени подкожно два или три пъти дневно. Терапевтичната доза за доказана тромбоза при ХИТ е 1500-3750 U болус, 400 U инфузия за четири часа, след което инфузия от 300 U за същия период и 150-200 U/час за най-малко пет дни. Медикаментът е сходен по ефективност с lepirudin. Argatroban е аргинин-базиран синтетичен антикоагулант, който се свързва обратимо с каталитичната част на тромбина. Препоръчителната доза е 2 mcg/kg/min до достигане на аРТТ 1.5-3 пъти над изходното ниво, което осигурява адекватна антикоагулация при 90% от болните. Основното му предимство е, че се елиминира през черния дроб, което го прави приложим при бъбречна недостатъчност. Медикаментът има най-краткия полуживот и може да се спре при необходимост от инвазивна процедура или хеморагия. Честотата на ХИТ може да се редуцира посредством: - ограничаване продължителността на хепариновотo лечение под пет дни при възможност - използване на НМХ за тромбопрофилактика при високорискови постоперативни пациенти - мониториране на тромбоцитния брой на всеки втори ден от четири до 14 дни или до спиране на хепарина Изводи за клиничната практика - хепарин индуцираната тромбоцитопения е имуномедиирано нарушение, което може да бъде животозастрашаващо - състоянието се асоциира с тромбемболични усложнения, като въпреки тромбоцитопенията, хеморагиите са редки - суспекцията за ХИТ налага спиране на всички форми на хепарин, включително НМХ и НХ - терапията трябва да започне при клинични данни за заболяването, без да се чака потвърждение от лабораторни изследвания - директните инхибитори на тромбина, danaparoid, lepirudin и argatroban, са медикаменти на избор за лечение на ХИТ - индиректни антикоагуланти не се използват преди възстановяване на тромбоцитния брой (ОИ) * Медикаментите не са регистрирани в България За допълнителна информация: Директни инхибитори на тромбина, МД. Октомври 2005 http://mbd.protos.bg www.argatroban.com www.fda.gov/cder/foi/label/2000/20873lbl.pdfwww.drugguide.com/monograph_library/new_releases/desirudin.htmwww.refludan.com/product/hirudin.htm www.loftusmd.com/Articles/stroke/exanta.html Използвани източници: 1. Ahmed I., Majeed A., Powell R. Heparin induced thrombocytopenia: diagnosis and management update Postgraduate Medical Journal 2007;83:575-582 www.pmj.com 2. Warkentin T., Sheppard J., Horsewood P. et al. Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2000;96:1703–8 www.blood.org