Acarbose профилактирасърдечносъдовите усложнения при пациенти с нарушен глюкозен толеранс и диабет тип 2



01/11/2008
Алфа-глюкозидазният инхибитор acarbose (Glucobay на Bayer-Schering) е антихипергликемичен медикамент с добър профил на ефективност при лечение на абнормния глюкозен толеранс (нарушен глюкозен толеранс и диабет тип 2). Освен това, Glucobay помага при тази популация от пациенти за контрола на широк спектър от сърдечносъдови рискови фактори и може да осигури профилактика на сърдечносъдовите заболявания, според анализ, публикуван в списание Cardiovascular Drugs and Therapy (1). През последните години се натрупаха достатъчно доказателства за ключовата роля на постпрандиалната хипергликемия (ППХ) в патогенезата на ендотелната дисфункция и сърдечносъдовата патология при болни с нарушен глюкозен толеранс (НГТ) и диабет тип 2. Поради това, през 2007 Международната диабетна федерация разработи първите препоръки, насочени към повлияване на ППХ като част от добрия контрол на диабета. Аcarbose намалява директно ППХ и понижава HbA1c Като потентен компетитивен инхибитор на алфа-глюкозидазата, acarbose забавя разграждането на въглехидратите в горните отдели на тънкото черво, като по този начин директно намалява ППХ. Анализът на над 30 проучвания с повече от 5000 пациенти на монотерапия с acarbose показва, че медикаментът редуцира ППХ средно с 2.3 mmol/l, плазмената глюкоза на гладно с 1.1 mmol/l и гликирания хемоглобин (HbA1c) с около 0.8%. Установено е също така, че acarbose не отстъпва по ефективност на glibenclamide (сулфонилуреен препарат - СУП) при понижаване на HbA1c – 1.1% спрямо 0.9%, съответно. Glucobay има, обаче, предимствата пред СУП да не води до хипогликемия (при самостоятелно прилагане) и се свързва с редуциране на теглото. Аcarbose е ефективно средство за контрол на постпрандиалните повишения на кръвната глюкоза и на HbA1c, които са сърдечносъдови рискови фактори при пациентите с диабет тип 2. Acarbose забавя прогресията на НГТ към диабет тип 2 Забавянето на прогресията на НГТ към изявен диабет тип 2 е свързано с превенция и на усложненията на заболяването, сред които водещи са сърдечносъдовите нарушения. Проучвания за промяна в стила на живот при пациенти с НГТ показаха намаление на новопоявата на диабет тип 2 с около 50% в сравнение с контролните групи. Проучването US Diabetes Prevention Program (DPP) установи, че metformin намалява честотата на диабета с 31% спрямо плацебо. Подобни резултати съобщава и екипът на Indian Diabetes Prevention Program – редуциране на честота на диабета с metformin с 26%. При двете изследвания, обаче, ефектът на metformin върху ППХ е незначителен. В изследването DREAM, приложението на rosiglitazone при пациенти с НГТ бе свързано с намаление на новопоявата на диабет тип 2 с 60%, но с цената на значимо увеличена честота на сърдечна недостатъчност и костни фрактури. Многоцентровото клинично изпитване STOP-NIDDM показа, че acarbose понижава с 36% риска за прогресия към диабет тип 2 в сравнение с плацебо, без да води до каквито и да е било сериозни странични действия. Тези резултати се потвърждават и от наскоро проведено тригодишно проспективно изследване в Китай, което съобщава, че при средна годишна поява на диабет тип 2 при индивиди с НГТ от 12%, acarbose редуцира този показател до 2% (р=0.0001), а metformin до 4% (р=0.0002). Тези данни доказват, че аcarbose има добър профил на ефективност и безопасност за забавяне на прогресията на НГТ до диабет тип 2. Ефектът е по-изразен при възрастни, при пациенти с умерена степен на затлъстяване и при случаи с метаболитен синдром (затлъстяване, хипертония и дислипидемия). Ефект на acarbose върху сърдечносъдовите рискови фактори Acarbose няма директен ефект върху инсулиновата секреция или върху инсулиновата чувствителност. Въпреки това, проучването CLAMP, включващо болни в напреднала възраст с диабет тип 2, показва, че алфа-глюкозидазният инхибитор (AGI) подобрява значимо инсулиновата чувствителност. Този факт може да бъде обяснен с понижаването на ППХ (намаляване на бързите пикове и възпрепятстване на големите вариации на кръвната глюкоза след хранене), което вероятно осигурява защита на панкреасните бета-клетки от глюкотоксичността. Приложението на аcarbose се свързва и с намалено освобождаване на проинсулин. Инкретиновата концепция хвърля нова светлина за възможни ефекти на acarbose върху инсулиновата секреция и сърдечносъдовия рисков профил. При приложението на алфа-глюкозидазния инхибитор по-големи количества неразградени въглехидрати достигат до долните отдели на тънките черва, което стимулира отделянето на глюкагон-подобен пептид 1 (GLP1). Този инкретин от своя страна стимулира секрецията на инсулин от бета-клетките и намалява секрецията на глюкагон от алфа-клетките на панкреаса (съответно и продукцията на глюкоза от черния дроб), забавя изпразването на стомаха и понижава апетита. GLP1 се свързва също така с кардиопротективни и плейотропни (противовъзпалителни действия). Дългосрочни клинични изпитвания с участието на болни с НГТ и диабет тип 2 съобщават за значимо понижаване на телесното тегло средно с 0.7-0.9 кг при лечение с acarbose. Този ефект не може да бъде обяснен само с промяна в хранителните навици и с малабсорбцията на въглехидрати, а най-вероятно се дължи на промяна в концентрацията на инкретините. От друга страна, за разлика от инкретиновите миметици (GLP1 рецепторните аналози) и DPP-4 инхибиторите, които също директно понижават ППГ, Glucobay e доказал, че намалява значимо честотата на сърдечносъдовите заболявания при пациенти с НГТ (в проучването STOP-NIDDM) и диабет тип 2 (мета-анализ MЕRIA). Acarbose има благоприятен ефект върху артериалното налягане. Няколко проучвания показват, че добрият контрол върху глюкозната хомеостаза, който се постига с acarbose, се съпътства от понижаване на стойностите на систолното, диастолното и средното артериално налягане. При пациенти със затлъстяване и диабет тип 2 шестмесечното лечение с аcarbose бе свързано с редуциране на 24-часовото артериално налягане с 5.2 mmHg в сравнение с 1.6 mmHg при приложение на glibenclamide (p=0.0001). В STOP-NIDDM, честотата на новодиагностицирана артериална хипертония е намалена с 34% (р=0.006). В мета-анализ на контролирани, рандомизирани изпитвания с acarbose (MERIA), систолното налягане е редуцирано с 2.7 mmHg (p=0.024). По отношение на липидите, acarbose намалява нивата на триглицеридите на гладно, дори и след нахранване, средно с 15%. В допълнение, медикаментът понижава атерогенната активност на липопротеините с ниска плътност (LDL) при случаи с НГТ. Намаляването на постпрандиалната хипертриглицеридемия допринася за съдовопротективните свойства на Glucobay. Нискостепенното ендотелно възпаление е свързано с метаболитния синдром и вече се счита за сърдечносъдов рисков фактор. Данните от различни изследвания показват, че acarbose повлиява благоприятно широк спектър от проинфламаторни протеини, които се приемат за биомаркери на нискостепенното възпаление на ендотела (С-реактивен протеин, NFkappaB), както и повлиява благоприятно някои протромбогенни фактори (фибриноген, активиране на тромбоцитите, протромбин). Съдови ефекти на acarbose През последните години се натрупаха доказателства за неблагоприятното действие на ППХ върху ендотелната функция. Чрез повлияване на ППГ, acarbose упражнява протективен ефект върху съдовия ендотел. Това се потвърждава и от резултатите на STOP-NIDDM, които показват, че прогресирането на дебелината на интима-медията (intima media thickness - IMT) на каротидните артерии е с 0.014 mm при контролите и само c 0.007 mm (p<0.01) при болните, получавали acarbose, след 3.3-годишен период на проследяване. Профилактика на сърдечносъдовата патология Благоприятният ефект на acarbose по отношение на профилактиката на сърдечносъдовата патология при пациенти с НГТ бе доказан за първи път в проучването STOP-NIDDM - лечението с acarbose при пациенти с НГТ за период от 3.3 години бе свързано с редукция на честотата на сърдечносъдовите инциденти с 49% (p=0.03), включително на миокардния инфаркт 12:1 (р=0.02) и на тихия миокарден инфаркт 7:1 (във вторичен анализ). До момента, Glucobay е единственият медикамент с доказан профилактичен ефект върху сърдечносъдовите усложнения при болни с НГТ. Според резултатите от мета-анализа (MERIA), acarbose намалява риска за сърдечносъдови инциденти при пациенти с диабет тип 2 със средно 35% (p=0.006), включително за миокарден инфакт с 64% (p=0.012). Данните от двете проучвания са сходни, но е необходимо да бъдат потвърдени от проспективно клинично изпитване с болни с висок риск за сърдечносъдови усложнения. Проектът Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) с участието на пациенти с остър коронарен синдром, което започва в Китай, ще изследва потенциалната роля на алфа-глюкозидазния инхибитор в профилактика на сърдечносъдовата патология при високорискови пациенти с абнормен глюкозен толеранс. (КД) Изводи за клиничната практика - Acarbose (Glucobay) е ефективно средство за забавяне на прогресията към диабет при НГТ и за контролиране на гликемията при вече изявен диабет със силно изразен ефект върху ППХ - Acarbose има плейотропни ефекти върху широк спектър от сърдечносъдови рискови фактори (намалява теглото, понижава артериалното налягане и триглицеридите) и биомаркери за нискостепенно възпаление. Може да възпрепятства ендотелната дисфункция и да профилактира сърдечносъдовите инциденти при пациенти с НГТ или диабет тип 2. Използван източник: 1. Hanefeld M., Schaper F., Koehler C. Effect of acarbose on vascular disease in patients with abnormal glucose tolerance. Cardiovasc Drugs Ther 2008; 22: 225–231 www.springerlink.com