Лечението с bevacizumab може да води до бъбречна тромботична микроангиопатия



01/09/2008
Лечението с хуманизираното моноклонално IgG1 антитяло срещу съдовия ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor – VEGF) bevacizumab на болни с карцином води до протеинурия и артериална хипертония, които се дължат на увреждане на гломерулната микроваскулатура с характеристики на тромботична микроангиопатия (TMA). Нежеланото странично действие е наблюдавано при шест пациенти, лекувани с bevacizumab, и развили впоследствие протеинурия. Случаите са описани от Eremina и сътр. в New England Journal of Medicine (1). Преживяемостта на гломерулните ендотелни клетки зависи от VEGF, който се синтезира от бъбречните подоцити. VEGF участва в нормалната пропускливост на гломерулната капилярна мембрана. Локалното понижаване на VEGF в бъбреците е достатъчно, за да отключи патогенезата на ТМА, като микроваскуларното нарушение е потвърдено и при шестимата пациенти с бъбречна биопсия. За да докажат тази хипотеза, изследователите са постигнали делеция на гена за синтез на VEGF от подоцитите при възрастни мишки, което е довело до развитието на тежко тромботично гломерулно увреждане. При всичките 62 експериментални модели е наблюдавана изразена протеинурия четири седмици след генната модификация, като при девет от тях е изчислено съотношение албумин/креатинин 4010+/-3839 ng/mcg, в сравнение с 26+/-11 при 11 контроли. Девет седмици след генните промени, бъбреците са били бледи и оточни, а протеинурията е достигнала до максимални стойности. Видът на подоцитите се е променил с прогресиране на заболяването, като са наблюдавани интракапилярни тромби. Имунохистохимичният анализ е бил негативен за компоненти на системата на комплемента и имунни комплекси и позитивен за фибрин. В 58% от кръвните проби на седем мутационни модела са били открити фрагментирани еритроцити, без да е доказана тромбоцитопения. Освен увреждане на гломерулите, липсата на VEGF в подоцитите е довела и до развитието на артериална хипертония. Резултатите от това проучване са доказателство, че гломерулното увреждане при лекуваните с bevacizumab пациенти вероятно се дължи на директно инхибиране на VEGF от антиангиогенната терапия. За клинични случаи, развили TMA, в следствие на терапия с анти-VEGF-антитялото по повод на метастазирал бъбречноклетъчен карцином, докладваха и други онколози (2, 3). Артериална хипертония развиват 3-36% от лекуваните с инхибитора на VEGF пациенти, протеинурия – 23-38% от случаите с метастатичен колоректален карцином и 64% от тези с метастатичен бъбречноклетъчен карцином, структурни промени в гломерулната филтрационна бариера се установяват при 1-2%. След спиране на приема на bevacizumab, бъбречната функция, протеинурията и артериалната хипертония се подобряват, което означава, че тези нежелани лекарствени действия са преходни. Лечението с bevacizumab (бевацизумаб)* изисква внимателно мониториране на бъбречната функция, протеинурията и артериалното налягане, е основният извод за клиничната практика. (ОИ) * bevacizumab (Avastin, Roche) се прилага за терапия на метастатичен колоректален и бъбречноклетъчен карцином. То е одобрено от ЕМЕА и за лечение на метатстатичен рак на гърдата и на напреднал недребноклетъчен карцином на белия дроб (www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avastin/058205bg1.pdf) Използвани източници: 1.Eremina V., Jefferson J., Kowalewska J. et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. NEJM 2008; 358: 1129-1136 http://content.nejm.org 2.Frangiе C. Lefaucheur J, Medioni C et al. Renal thrombotic microangiopathy caused by anti-VEGF-antibody treatment for metastatic renal-cell carcinoma. The Lancet Oncology 2007, 8 (2):177-178 C www.thelancet.com/journals/lanonc 3.Roncone D., Satoskar A., Nadasdy T. et al. Proteinuria in a patient receiving anti-VEGF therapy for metastatic renal cell carcinoma. Nat Clin Pract Nephrol 2007, 3(5):287-293 www.medscape.com/viewarticle/556660