Лечение на анемията при хронично бъбречно заболяване



01/09/2008
Анемията е често усложнение на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ), особено при пациентите със захарен диабет. Принципите за лечение и препоръчваните прицелни нива на хемоглобин, които трябва да се поддържат при болни с анемия, свързана с ХБЗ, са тема на обзорна статия, публикувана в списание Diabetes Spectrum (1). Данни от обсервационно проучване при 15 000 пациенти с ХБЗ в САЩ показаха, че от болните със скорост на гломерулна филтрация (GFR)<15 ml/min/1.73 m2 (стадий 5 на ХБЗ – хронична бъбречна недостатъчност или диализа) - с нива на хемоглобин под 120 g/l са 33% от мъжете и с нива под 110 g/l са 67% от жените. Подобни нива на хемоглобин – под 120 g/l (мъже) и под 110 g/l (жени) се наблюдават при 9% от пациентите с GFR<30 ml/min/1.73 m2 (стадий 4) и при 1% от тези с GFR<60 ml/min/1.73 m2 (стадий 3). Ниво на хемоглобин <120 g/l имат 48% от пациентите с ХБЗ. Болните с диабет развиват по-често анемия отколкото останалата популация с ХБЗ. Освен това диабетът е една от най-честите причини за развитието на ХБЗ (диабетна нефропатия). Данните от проучвания сред пациенти с диабет и ХБЗ показват, че 70.5% имат анемия. Запознаването на клиницистите с тези факти би довело до по-ранно диагностициране на анемията сред диабетната популация с ХБЗ и съответно - до нейното адекватно лечение. За да се лекува адекватно анемията при ХБЗ, е необходимо да се постави правилна диагноза, да се приложат стимулиращи еритропоезата средства (ESA)* и желязо, както и да се следи внимателно отговорът на пациентите към терапията. Скринингът за анемия включва: пълна кръвна картина, изброяване на еритроцити (определяне на МСН, MCV, МСНС), изброяване на ретикулоцити (абсолютен брой и коригирани), изследване на серумния феритин и насищането на трансферина (TSAT). Анемията при ХБЗ е нормохромна, нормоцитна. Тя се дължи основно на намалена продукция и дефицит на хормона еритропоетин от бъбреците (те произвеждат 90% от еритропоетина в организма). При нормални физиологични условия хипоксията в бъбреците води до повишена продукция на еритропоетин, който стимулира еритропоезата в костния мозък. Повишеното производство на нови еритроцити намалява хипоксията на бъбреците - съответно се понижава и продукция на еритропоетин. Намаляването на функционалната бъбречна тъкан при пациентите с ХБЗ е свързано с неадекватно производство на еритропоетин. При пациентите с ХБЗ има и други фактори, които допълнително увеличават риска за анемия: тромбоцитна дисфункция, водеща до повишено гастроинтестинално кървене, намалена преживяемост на еритроцитите (30-60% по-къс живот от нормалните 120 дни), токсична хемолиза в следствие на уремията, фиброза на костния мозък (вторичен хиперпаратиреоидизъм), кръвозагуба поради чести флеботомии. При пациентите на хемодиализа има и допълнителна кръвозагуба, както и неадекватна продукция на еритроцити в следствие на повишеното производство на цитокини. Недохранването води до недостиг на желязо, фолиева киселина и витамин В12, които причиняват допълнително намаляване на концентрацията на хемоглобина (Нb). При пациентите с диабет лечението с някои медикаменти (тиазолидиндиони, metformin, фибрати, АСЕ инхибитори) може да доведе до понижаване на Нb. Повишената продукция на инфламаторни медиатори като интерлевкини и туморен некротичен фактор алфа (в следствие на системното възпаление, свързано с микроангиопатията при диабет) също повлиява неблагоприятно ефектите на еритропоетина върху костния мозък. Анемията води до хипертрофия на лявата камера, до влошаване на застойната сърдечна недостатъчност и до екзацербация на стенокардията (повишена честотата на индуцирана от физически усилия миокардна исхемия). Анемията представлява и самостоятелен рисков фактор за влошаване на бъбречната функция при пациентите с ХБЗ. Тя е причина за намален аеробен капацитет, ограничена двигателна активност и депресия. Свързва се с неблагоприятно влияние и върху когнитивността. Хипоксията, причинена от анемията, стимулира ренин-ангиотензин-алдостероновата система и допринася за бъбречната вазоконстрикция. Тези фактори допълнително увеличават протеинурията при пациентите с диабет. Лечението на анемията при пациенти с ХБЗ, при които все още не се провежда диализа, води до стабилизиране на бъбречната функция. Абсолютният недостиг на желязо се дефинира като TSAT<20% и серумен феритин <100 ng/ml при недиализираните пациенти и <200 ng/ml при болни на хемодиализа. Той трябва да се коригира преди да се назначи терапия с ESA, тъй като тези антианемични средства са ефективни само при наличие на адекватни запаси от желязо. При хората без ХБЗ има годишна загуба на желязо около 500 mg. При пациентите с ХБЗ тази загуба достига до 2-4 g и повече. Нивото на желязото се контролира веднъж месечно при започване на терапията с ESA и след това (при стабилизиране на дозата) се проверява на три месеца. Препоръчва се да се поддържа TSAT поне 20% и серумен феритин поне 100 ng/ml. Нивата на серумния феритин могат да са повишени (фалшиво положителен резултат), въпреки дефицита на желязо, при инфекциозни и възпалителни процеси. Сходно, стойността на TSAT също е неточна при хипоалбуминемия. Измерването на съдържанието на хемоглобин в ретикулоцитите (CHr) е директен метод за оценка на желязото в ретикулоцитите и може да бъде по-точен показател за желязен дефицит при пациентите с ХБЗ. При болни на хемодиализа се препоръчва прицелно ниво на CHr>29 pg/ретикулоцит. При случаите, които не се нуждаят от диализа или провеждат перитонеална диализа, може да се прилага перорална форма на желязо. Този начин на заместителна терапия е неефективен при болните на хемодиализа поради намалена абсорбция (при тях се препоръчва парентерална доставка на желязо). ЕSA се прилагат за стимулиране на еритропоезата поради директно действие или индиректно посредством активиране на еритропоетиновите рецептори*. Целта на терапията е да се постигне адекватен контрол на симптомите на анемията, свързана с ХБЗ. Приложението на стимулиращи еритропоезата средства води до подобряване на преживяемостта при пациенти на хемодиализа, показаха резултатите от обсервационно проучване на кохорта от 58 058 болни в САЩ. В сравнение с нелекуваните с ESA, при получавалите подобна терапия за период от две години е регистриран по-нисък относителен риск за обща и за сърдечносъдова смърт (2). Назначаването на лечение с ESA и адаптирането на дозата става въз основа на стойностите на Нb. В началото на терапията нивото на Нb се проверява един път седмично докато се стабилизира в препоръчваните граници и се определи поддържаща доза. При пациентите на хемодиализа се предпочита интравенозното приложение на ESA (поради лекото повишаване на риска за еритроцитна аплазия при подкожна доставка в сравнение с интравенозната апликация). Отговорът на пациентите към терапията се следи един път месечно с цел да се адаптира дозата на антианемичния медикамент, освен ако няма клинични показания за по-честа промяна (нестабилно ниво на Нb, кървене от гастроинтестиналния тракт, кръвозагуба поради оперативна интервенция). Целта на внимателното наблюдение на пациентите е да се осигури употреба на най-ниската одобрена доза от съответния препарат. При терапия с ESA се препоръчва да се поддържат прицелни нива на хемоглобина от 100 g/l (6.2 mmol/l) до 120 g/l (7.5 mmol/l). Дозата трябва да се намали с 25% или лечението временно да се преустанови при достигане на ниво на Нb>/=120 g/l или при темп на увеличаване с >/=20 g/l за един месец. Обратно, дозата трябва да се увеличи с 25% при спадане на нивото на Нb</=100 g/l или при темп на увеличаване с под 7 g/l за един месец. Почти всички пациенти се нуждаят от допълнително желязо, за да се увеличи и поддържа насищане на трансферина и феритин до нива, които могат да поддържат стимулираната от ESA еритропоеза. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност постигането на стойности на Hb над 120 g/l при лечение с ESA може да увеличи риска за тромбемболични събития и смърт и поради това трябва да се избягва. Терапията с ESA може да доведе до повишаване на артериалното налягане, поради което е противопоказана при неконтролирана хипертония. При някои пациенти има резистентност или намален отговор към терапията с ESA (не постигат нива на Hb>/=110 g/l, въпреки прилаганите високи дози). Тези случаи трябва да се консултират с хематолог. Причините за намален отговор към лечението със стимулиращи еритропоезата средства при пациентите с ХБЗ могат да бъдат разнообразни: остра кръвозагуба, остро възпаление/инфекциозно заболяване, хиперпаратиреоидизъм (osteitis fibrosa cystica), окултни кръвоизливи, диабет, злокачаствено кръвно заболяване (множествен миелом и миелодиспластичен синдром), системен лупус, хемоглобинопатии (таласемия или сърповидноклетъчна анемия), интоксикация с алуминий, недохранване и дефицит на фолиева киселина, В12 и желязо, хемолиза, еритроцитна аплазия (продукция на антитела срещу ESA и ендогенния еритропоетин), неспазване на лечението с ESA и желязо. При всеки подобен случай трябва да бъде установена специфичната причина (или причини). Пациентите с диабет и анемия имат много ниски концентрации на ендогенен еритропоетин, поради което могат да се нуждаят от по-високи дози ESA в сравнение с останалите болни. Изводи за клиничната практика - Анемията при ХБЗ се дължи главно на недостатъчна продукция на еритропоетин от увредените бъбреци. Тя се влошава с намаляване на бъбречната функция и се свързва с повишена заболеваемост, включително и с ускорено прогресиране на ХБЗ до бъбречна недостатъчност. - Симптоматичната анемия, свързана с ХБЗ, може да се лекува успешно с ESA и внос на допълнително желязо, като тази терапия води до подобряване на качеството на живот на пациентите. - Лечението с ESA се прилага от квалифициран нефролог, като при нейното започване нивото на хемоглобина се следи всяка седмица и след неговото стабилизиране – поне веднъж месечно. - Адаптирането на дозата на ESA се извършва въз основа на концентрацията на хемоглобина, като целта е да се достигнат и поддържат препоръчваните прицелни нива на този параметър. Дозата на ESA обичайно не се намалява или увеличава с повече от 25%, като необходимата промяна се прави не по-често от един път на месец. - Пълното коригиране на анемията при пациентите с ХБЗ не води до намаляване на риска за сърдечносъдови събития – при тази популация болни се препоръчва да се постигнат и поддържат субоптимални нива на хемоглобина. * В България са регистрирани следните средства, стимулиращи еритропоезата (ССЕ, erythropoiesis-stimulating agents - ESA), за лечение на симптоматична анемия, свързана с ХБЗ: - рекомбинантен човешки еритропоетин – epoetin beta (NeoRecormon на Roche) и epoetin alfa (Eprex на Johnson & Johnson) - активатор на еритропоетиновите рецептори – methoxypolyethylene glycol – epoetin beta (Mircera на Roche, www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/mircera/H-739-bg1.pdf). Представлява рекомбинантен епоетин бета, свързан с химическо вещество (метоксиполиетилен гликол) Изпозвани източници: 1.O’Mara N. Anemia in patients with chronic kidney disease. Diabetes Spectrum 2008, 21 (1): 12-19 http://spectrum.diabetesjournals.org/cgi/reprint/21/1/12 2. Regidor D., Kopple J., Kovesdy C. et al. Associations between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2006, 17: 1181-1191 http://jasn.asnjournals.org/cgi/reprint/17/4/1181.pdf