Предимства от приложението на Levemir® в терапията на захар-ния диабет тип 2



01/08/2008

Захарният диабет тип 2 (ЗД2) е прогресиращо заболяване, свързано с постепенна загуба на бета-клетъчната функция. Инсулиновата терапия заема ключово място в лечението на ЗД2 и участва като втора стъпка в алгоритъма за поддържане на добър гликемичен контрол (ADA/EASD, 2006)*.

Инсулинът е най-ефективен спрямо всички други медикаменти, които биха могли да бъдат средство на избор в терапията на пациента – той може да понижи нивата на гликирания хемоглобин (НbА1с) с 1.5% до 2.5%, докато с употребата на сулфонилурейни препарати или тиазолидиндиони можем да разчитаме на понижение на НbА1с до 1.5%.

Какво е мястото на базалния инсулин в терапевтичната схема на ЗД2?

Базалният инсулин потиска чернодробната глюкозна продукция, която е причина за повишената кръвна глюкоза на гладно (КГГ). Започването на инсулиново лечение обаче е свързано с определени бариери, които се поставят пред пациента и пред лекаря. А, именно:

-риск за хипогликемии

-риск за повишение на телесното тегло

-страх от инжектиране

-неудобство от инжектиране на публично място

-изисква време и персонал, за да се обучи пациентът

Инсулин Levemir® (дългодействащ аналогов инсулин detemir на фирма Novo Nordisk) може успешно да се намеси в преодоляване на голяма част от тези нежелани последствия от инсулиново лечение. Благодарение на уникалната му структура и забавен механизъм на абсорбция, осигуряваща продължителност на действие до 24 часа, както и на подобрената фармакокинетика, той добре наподобява естествената инсулинова секреция, а с това подобрява баланса между ефективен гликемичен контрол, понижен риск за хипогликемии и понижено наддаване на тегло.

В различни големи мултицентрови проучвания върху пациенти със ЗД2, инсулин Levemir® е бил добавен към перорални антидиабетни средства, като недвусмислено се доказва, че:

-Levemir® подобрява гликемичния контрол при значимо по-малки вариации в нивата на кръвната глюкоза на гладно (КГГ) поради предвидимия си профил на действие

-Намалява честотата на общите, нощните и тежките хипогликемии

-Осигурява по-малко наддаване на тегло, което е по-изразено при пациентите с по-висок индекс на телесна маса (ИТМ)

-Поради предвидимия му профил, титрирането на този инсулин е лесно за пациентите

Едно от най-големите обсервационни проучвания е проучването PREDICTIVE, проведено с 20 531 пациенти със захарен диабет тип 1 и захарен диабет тип 2 в над 25 страни (1). Неговата цел е била да се оцени профилът на ефективност и безопасност на инсулин Levemir, добавен към пероралните антидиабетни средства при 2377 пациенти със ЗД2, нелекувани с инсулин. Проучването е продължило от 3 до 6 месеца.

Добавянето на Levemir е било свързано със:

-сигнификантно понижение нивата на HbA1c с 1.3% (от 8.9% на 7.6%, p<0.001)

-значимо понижение нивата на КГГ с 3.7 mmol/l (от 11.1 на 7.4 mmol/l, p<0.001)

-намаление на риска за хипогликемии, особено нощни и тежки хипогликемии

-намалено наддаване на тегло като тази тенденция е по-подчертана при пациентите с по-висок ИТМ

-мнозинството от пациентите (82%) постигат добър гликемичен контрол с еднократно приложение на Levemir в средна дневна доза 22 U

Освен посочените ползи от започването на лечение с инсулин Levemir, той лесно и успешно може да бъде дозиран от пациентите, показват резултатите от проучването PREDICTIVE 303 (2).

PREDICTIVE 303 е било 26-седмично, мултицентрово, отворено, рандомизирано проучване, върху 5604 пациенти със ЗД2, проведено в над 1000 центъра в САЩ. При хора с новоткрит ЗД2 или провеждащи досега лечение с перорални антидиабетни средства, е бил добавен базален инсулинов аналог – Levemir. Обособени са били 2 клинични групи: I група – пациентите самостоятелно нагласят дозировката на инсулина (алгаритъм 303) и II група – лекарите определят инсулиновите дозировки според правилата на клинична практика (стандартна грижа). На пациентите е бил предоставен опростен алгоритъм за титриране на Levemir (Алгоритъм 303) според нивата на КГГ.

Установява се, че и в двете групи пациенти със ЗД2 се постига:

-сигнификантно сходно понижение на нивата на НbА1с (I група – 1.1%; II група – 1.0%)

-понижение на КГГ (I група – 3.1 mmol/l; II група – 2.5 mmol/l)

-понижение на честотата на хипогликемиите, в това число на сериозните и нощните

-запазва се тенденцията за по-значимо понижение на телесното тегло при болните с по-висок ИТМ (3)

-по-голяма част от пациентите (I група – 95%; II група – 92%) достигат ефективен гликемичен контрол с еднократна дневна апликация на Levemir (средна дневна доза на Levemir I група – 0.59 U/kg; II група – 0.4 U/kg)

Оттук могат да се направят изводите, че когато на пациентите се предостави опростен алгоритъм за титриране на Levemir се постига значимо подобрение на гликемичния контрол, което е съизмеримо с резултатите от групата, в която лекарите титрират инсулина. Пациентите дори титрират по-агресивно от лекарите, което намира отражение в леко повишената честота на хипогликемиите в група I спрямо група II.

Започването на инсулиново лечение с Levemir при пациенти със ЗД2, провеждащи лечение с перорални антидиабетни средства, би имало значими предимства пред добавянето на NPH инсулин. Един фрагмент от проучването PREDICTIVE анализира ефективността и безопасността на инсулин Levemir при пациенти със ЗД2, получаващи NPH инсулин (n=175) или glargine (n=118) в комбинация с перорални антидиабетни средства (4).

Замяната на NPH инсулина с Levemir е било свързано със сигнификантно понижение на НbА1с с 0.2 % и на КГГ с 1.0 mmol/l, както и с намаление на нейната вариабилност. Честотата на общите и нощните хипогликемии също значимо се е понижила. Средното телесно тегло е било редуцирано с 0.7 kg след замяната на NPH инсулина с Levemir.

Следователно, замяната на NPH инсулина с Levemir при пациенти със ЗД2, провеждащи лечение с перорални антидиабетни средства, е свързано с подобрение на гликемичния контрол при намален риск за хипогликемии и редуциране на тегло.

Левемир, приложен при ЗД2, е ефективен и при еднократна дневна апликация. Това недвусмислено се доказва от проучването на Rosenstock и сътр., което е 52-седмично, мултицентрово, рандимизирано, проведено в над 80 центъра в Европа, сравняващо приложението на инсулин detemir (Levemir) и инсулин glargine при 582 пациенти със ЗД2, нелекувани с инсулин преди това (5).

Установява се клинично значимо подобрение на гликемичния контрол с двата дългодействащи инсулинови аналога, с понижен риск за хипогликемии. Средните дневни инсулинови дозировки на detemir (0.78U/кg) са били по-високи спрямо тези на glargine (0.44 U/kg), в резултат на факта, че част от пациентите са аплицирали detemir двукратно.

При сравняване обаче на двата режима на приложение на Levemir – еднократен дневен и двукратен дневен, се установява, че те са съпоставими по отношение на ефективността върху гликемичния контрол (сходно понижение на нивото на HbA1c до 7.1%). Еднократният дневен Levemir обаче води до по-малко наддаване на тегло (2.3 спрямо 3.7 kg).

Особен интерес представлява британското проучване “4Т “, провеждащо се в над 58 центъра с участие на 708 пациенти със ЗД2, което окончателно ще завърши през 2009 година (6). Проучването има три направления: към двойната перорална антидиабетна терапия (СУП + метформин) се добавят три различни аналогови инсулина: два пъти дневно бифазен инсулин (NovoMix 30), три пъти дневно прандиален инсулин (NovoRapid) или един път дневно базален инсулин (Levemir). Основните цели са да се сравнят достигнатите нива на HbA1c с трите инсулинови режима, честотата на хипогликемиите, влиянието върху телесното тегло.

Едногодишните резултати от това проучване показват, че добавянето на инсулинов аналог към съпътстващото лечение с метформин и СУП, при пациенти със ЗД2, може да понижи нивото на НbА1с между 0.8-1.4%. Бифазният и прандиалният инсулин понижават повече стойността на НbА1с, отколкото базалния инсулин, но са свързани с по-чести изяви на хипогликемии и по-изразено увеличение на теглото.

Изводи за клиничната практика

Добавянето на инсулин Levemir към пероралната антидиабетна терапия при пациенти със захарен диабет тип 2 или замяната на NPH инсулина с Levemir при тези пациенти е свързано със значими предимства, обусловени от уникалната структура на Levemir и забавения му механизъм на абсорбция.

Levemir има по-физиологичен профил на действие, намалена интраиндивидуална вариабилност и приложението му е свързано с по-малко наддаване на тегло (по-изразено при пациенти с по-висок ИТМ), намалена честота на хипогликемии, ефективност при еднократна дневна апликация – Levemir осигурява оптимален баланс между ефективен гликемичен контрол, намален хипогликемичен риск и намалено наддаване на тегло (7, 8).

Д-р Грета Грозева,

Клиника по диабетология,

УСБАЛЕ „Акад.Иван Пенчев“

* Препоръките на ADA и EASD за започване на инсулиново лечение при пациенти със ЗД2 са липса на ефективност от промяната в стила на живот и терапията с метформин при персистиране на НbА1с=/>7%. Отлагането на инсулиновото лечение, излага пациентите на период с лош гликемичен контрол, което повишава риска за микроваскуларни и макроваскуларни усложнения. Навременното започване на инсулиново лечение може да протектира по-нататъшните нарушения на бета-клетъчната функция, обусловени от влиянието на хроничната хипергликемия.

Допълнителна информация:

Подгрупов анализ на даннитe от PREDICTIVE 303: Алгоритъм 303 за дозиране на инсулин detemir подобрява гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2. Доктор D 2008, бр. 2/лято: 24-26

Levemir® предлага предимства пред NPH инсулин. MD 2007, бр. 7/ноември:13

Инсулиновият аналог detemir намалява риска за инсулин-асоциирано наддаване на тегло. Доктор D 2007, бр. 3/есен: 13-16

Акроним на проучване:

PREDICTIVE = Predictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and Control to Target: an International Variability Evaluation

Използвани източници:

1.Dornhorst A., Luddeke H-J, Sreenan S. et al. Insulin detemir improves glycaemic control without weight gain in insulin-naive patients wiyh type 2 diabetes. Subgroup analysis from the PREDICTIVE study. Int J Clin Pract, 2008, 62: 659-665

2. Selam J-L, Koenen С., Weng W., Memenghini L. Iimproving glycaemic control with insulin detemir using the 303 algorithm in insulin naive patients with type 2 diabetes: a subgroup analysis of the US PREDICTIVE 303 study. Curr Med Res 2008, 24: 11-20

3.Hermansen K., Davis М. Does insulin detemir have a role in reducing risk of insulin associated weight gain? Diabetes, Obesity and Metabolism 2007, 9: 209-217

4.Dornhorst A., Luddeke H-J., Koenen C. et al. Transferring to insulin detemir from NPH insulin or insulin glargine in type 2 diabetes patients on basal only therapy with oral antidiabetic drugs improves glycaemic control and reduces weight gain and risk of hypoglycaemia: 14-week follow-up data from PREDICTIVE. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008, 10: 75-81

5.Rosenstock J., Davies М., Home Р. et al. A randomized, 52-week, treat-to-target trial, comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008, 51: 408- 416

6.Holman R., Thorne K., Farmer A. et al, for 4-T Study Group. Addition of biphasic, prandial or basal insulin on oral therapy in type 2 diabetes. NEJM 2007, 357: 1716-1730

7.Heise T., Pieber Т. Toward peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007, 9: 648-659

8.Russel-Jones D., Khan R. Insulin asoociated weight gain in diabetes – causes, effects and coping strategies. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2007, 9: 799-812