Нови стандарти за лечение на стерилитет при поликистозен овариален синдром



01/08/2008
Нов консенсус за лечение на стерилитет при синдром на поликистозните яйчници* (PCOS) бе приет от European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) и American Society for Reproductive Medicine (ASRM) и публикуван в сп. Human Reproduction (1). PCOS е една от най-честите ендокринопатии, засягаща 5-10% от жените в репродуктивна възраст. Поради съществуващите все още неясноти и противоречия, свързани с диагнозата и лечението му, през 2004 бяха предложени критерии за диагноза. Въпреки това, оптималното лечение на жени с PCOS все още е обект на обсъждания. Спектърът на интервенциите включва промяна в начина на живот, прилагане на медикаментозна терапия (clomiphene citrate, инсулинови сенситайзери, гонадотропини и аналози на гонадотропин-освобождаващия хормон, GnRH), лапароскопска фенестрация на яйчниците и асистирани репродуктивни техники (АРТ). Промяна в начина на живот Затлъстяването (предимно от абдоминален тип) е често при жени с PCOS и е свързано с ановулация, повишена честота на спонтанни аборти и усложнения в късните периоди на бременността (пре-еклампсия, гестационен диабет). Стандартите за терапия препоръчват редукцията на телесното тегло като първа линия терапия при жени със затлъстяване, PCOS и стерилитет. Резултати от клинични проучвания установиха, че физическата активност при жени с PCOS е по-ниска, което е и една от причините за наднормено тегло. Данни от проучването Nurses’ Health Study показват, че увеличаването на физическата активност е свързано с намален риск за ановулаторен инфертилитет. Редовните физически натоварвания са важен компонент за по-ефективното дългосрочно поддържане на по-ниско телесно тегло. Медикаментозни средства като orlistat (блокиращ чревната абсорбция на мазнини) и sibutramine (потискащ апетита), освен че намаляват телесното тегло, имат независим благоприятен ефект върху андрогените и инсулиновата резистентност. Все още няма проучвания при жени с PCOS за ефектите на rimonabant (селективен антагонист на CB1), който потиска апетита. Clomiphene сitrate Clomiphene citrate (CC) е средство на първи избор за индукция на овулацията при жени с ановулация и PCOS. Медикаментът е с ниска цена, приема се перорално, има ниска честота на нежелани странични ефекти и не изисква често мониториране на овариалния отговор. Механизмът му на действие не е напълно ясен, но се смята, че блокира негативната обратна връзка, която води до увеличена секреция на фоликулостимулиращ хормон (FSH). Основни фактори, определящи успеха от терапията с СС, са наличието на затлъстяване, хиперандрогенемия и възраст; допълнителни фактори са обемът на яйчниците и менструалният статус. Няма специфични критерии за изключване от лечение със СС на жени с ановулаторен PCOS, които имат нормални базови нива на FSH и estradiol, но трябва да се имат предвид телесното тегло (индексът на телесна маса, BMI), възрастта (при по-възрастни пациентки може да се приложи алтернативна терапия с екзогенни гонадотропини или in vitro фертилизация, IVF) и други фактори, свързани с инфертилитета. Началната дозировка на СС е 50 mg дневно (за пет дни), а максималната – 150 mg дневно, като липсват данни, които ясно да доказват по-висока ефективност при увеличение на дозировката, което съответства на приетите от FDA препоръки за 750 mg на лечебен цикъл. Въпреки че резултати от големи клинични проучвания не препоръчват задължително ултразвуково мониториране, практиката в много центрове е да се наблюдава първият цикъл за евентуално коригиране на дозата по-нататък. Ако не се извършва ултразвуково мониториране, може да се проведе ултразвуков преглед преди началото на терапията (за оценка на овариалната и ендометриалната морфология), последван от измерване на серумните стойности на прогестерон (обикновено 1-2 проби през лутеалната фаза). Няма достатъчно данни, които да подкрепят използването на човешки хорион гонадотропин (hCG) в средата на цикъла за подобряване на шансовете за забременяване. СС предизвиква овулация при 75-80% от жените с PCOS. Въпреки че липсва пряка връзка между овулацията и честотата на забременяване, резултати от големи клинични проучвания показват 22% честота на забременяване на цикъл при жени, получили овулация след приложение на медикамента. Продължителността на терапия със СС обикновено се ограничава до шест овулаторни цикъла; удължаване на лечението (до 12 цикъла) може да се обсъди с пациентката. След шестте цикъла обикновено се добавя втора линия терапия с FSH или се извършва лапароскопска овариална хирургия (LOS). Кумулативната честота на живородени деца е 50-60% за шест цикъла. Най-честите нежелани странични ефекти на СС са топли вълни, главоболие и нарушения в зрението, но като цяло медикаментът се толерира добре. Честотата на многоплодна бременност е <10%, а хиперстимулационният синдром е рядък. Възможни са антиестрогенни ефекти върху ендометриума и цервикалния мукус, които са проява на идиосинкразия. Засега липсват категорични данни, които да подкрепят добавянето на metformin или dexamethasone към СС като първична терапия за индукция на овулацията. Като алтернатива на СС се предлага анти-естрогена tamoxifen (еднакво ефективен със СС по отношение на индукция на овулацията), който може да се обсъжда при жени, които получават нежелани странични ефекти от СС. Letrozol (ароматазен инхибитор) също има сходна със СС ефективност, но засега не е одобрен за тази индикация. Инсулинови сенситайзери Към инсулиновите сенситайзери (медикаменти, повишаващи инсулиновата чувствителност, които се прилагат за лечение на диабет тип 2), има значим интерес за евентуалното им използване за лечение на PCOS. Тази група лекарствени средства включва metformin и тиазолидиндиони (pioglitazone и rosiglitazone). Основен нежелан страничен ефект на metformin е лактатната ацидоза, която е наблюдавана при болни с бъбречна, чернодробна и застойна сърдечна недостатъчност. Рисковете от приложението на тиазолидиндионите са свързани с чернодробна токсичност. При жени с PCOS, metformin намалява инсулиновите нива на гладно, но не предизвиква сигнификантни промени в BMI. Въпреки че при някои жени олигоменореята се подобрява, по-голямата част остават в ановулация и са с повишен риск за менорагия и ендометриална хиперплазия. Степента на подобрение на честотата на овулация е сходна с тази, постигната с редукция на тегло чрез промяна в начина на живот. По отношение на индукцията на овулацията с metformin, резултати от две рандомизирани клинични проучвания показват, че metformin не увеличава честотата на живородени над тази, наблюдавана със самостоятелното приложение на СС при жени с наднормено или нормално телесно тегло и PCOS, с изключение може би на тези с BMI >35 kg/m2 или на резистентните на СС. СС е свързан с по-висока честота на овулация, забременяване и живородени, в сравнение с metformin, a комбинацията от двата медикамента не води до съществени предимства; добавянето на metformin не е увеличило честотата на спонтанен аборт. Терапията с metformin не води до допълнителни предимства и при новодиагностицирани жени с PCOS. Поради това, инсулиновите сенситайзери не трябва да се прилагат като първо средство за индукция на овулацията при жени с PCOS. Досега не са регистрирани никакви предимства на тиазолидиндионите пред metformin. Въпреки че някои изследвания показват, че metformin e безопасен по време на бременността, би било разумно при диагностициране на бременност при жени с PCOS и инсулинова резистентност, терапията с медикамента да се прекрати. Засега предположенията, че медикаментът може да има протективен ефект по време на бременността, са в сферата на клиничните изследвания. Гонадотропини и аналози на GnRH Традиционното приложение на гонадотропин при ановулация включва висока начална доза от 150 IU. При жени с PCOS, както и с множествени фоликули, този „конвенционален протокол” е свързан с риск за ексцесивно развитие на фоликули и повишен риск за синдром на овариална хиперстимулация (OHSS). Усилията да се намали този риск доведоха до приемането на нискодозови протоколи (37.5-75 IU дневно), което успешно замени прилагания преди това режим. В момента се прилагат два нискодозови режима: - стъпаловидният подход с увеличаващи дозировки се базира на постепенното увеличаване на FSH за определяне на прага на FSH за развитие на фоликули. След започването на гонадотропин, ако в период до една седмица не се установи (ехографски) развитието на фоликули, дневната доза се увеличава с 25-50 IU през 5-7 дни до постигането на фоликуларна селекция. За избягване на риска за овариална хиперстимулация, продължителността на началната доза FSH бе удължена (от седем на 14 дни), а седмичните дози намалени наполовина, което доведе до така наречения „хроничен нискодозов режим”. - стъпаловидния подход с намаляващи дозировки има за цел да постигне праг на FSH чрез натоварваща доза и последващо намаление до образуването на фоликули (установено с ултразвук). Първоначални резултати от проучвания показаха, че и двата режима постигат сходна висока честота на монофоликуларно развитие. Единственото голямо изследване, проведено до сега, дава предимства на стъпаловидния подход с намаляващи дози най-вече по отношение на безопасността. От друга страна се смята, че този метод изисква по-голям опит от страна на лекаря. За намаление на риска за свръхстимулация може да се приложи и комбиниран подход, който редува последователно двата описани режима. Комбиниране на аналози на GnRH и гонадотропини Предполага се, че повишената секреция на лутеинизиращ хормон (LH) има значение при нарушенията на фертилитета при PCOS. Основните механизми са: преждевременна матурация на ооцитите чрез потискане на инхибитора на ооцитната матурация и негативния ефект на LH върху стероидогенезата в гранулозните клетки. Повишените нива на LH може би са свързани и с повишен риск за спонтанен аборт, макар че резултати от скорошни проучвания не подкрепят тази хипотеза. Все още не е доказано, че комбинацията от агонист на GnRH и гонадотропин подобрява честотата на забременяване при пациентки с индукция на овулацията. Комбинираната терапия е свързана с по-висок риск за OHSS, като в същото време не е ясен ефектът върху риска за спонтанни аборти и многоплодна бременност. Ултразвуково изследване на яйчниците може да се извърши преди започването на всеки цикъл. Серийните оценки са отличен метод за определяне на растежа на фоликулите и на ефекта от стимулацията с гонадотропин. Диагностициране на фоликули с размери >10 mm подпомага предвиждането на риска за многоплодна бременност. Поддържането към продължителен нискодозов режим с FSH при жени с PCOS би трябвало значително да намали честотата на хиперстимулация и OHSS. Повечето автори препоръчват спиране на цикъла при наличието на повече от три фоликула с размери >16 mm за избягване на неблагоприятните странични ефекти. В някои проучвания лимитът е повече от четири фоликула с размер >14 mm. Новите, по-стриктни критерии препоръчват при неясен инфертилитет не повече от два фоликула >14 mm или не повече от 3-4 фоликула >10 mm. Нови проучвания акцентират върху общия брой фоликули и спирането на цикъла може да се обсъди при наличие на повече от три фоликула >14 mm. Трябва да се има предвид, че дефиницията на монофоликуларен цикъл обикновено включва един фоликул >16 mm без определяне на броя на по-малките фоликули. Измерването на нивата на циркулиращия Е2 се използва за отлагане на индукция на овулацията с гонадотропини (в резултат на свръх или на недостатъчен отговор) или за корекция на дозата на гонадотропини, за намаляване на рисковете за многоплодна бременност или OHSS. Въпреки че до сега не са определени точни долни граници, ASRM препоръчва повишено внимание при бързо нарастване на серумните Е2 или при концентрация на Е2 >2500 pg/ml по време на индукция на овулацията с гонадотропин. Някои други проучвания сочат по-нисък долен праг (<1000 pg/ml), който може би е по-реалистичен в зависимост от броя на развитите фоликули. Разумно би било hCG да не се прилага при наличието на повече от два фоликула >16 mm или на повече от един фоликул >16 mm плюс два други фоликула >14 mm, за намаляване на риска за многоплодна бременност при жени с PCOS на възраст <38 години без други фактори за инфертилитет. Според данни от изследвания, нискодозовият режим е свързан с около 70% честота на монофоликуларна овулация, 20% честота на бременност и 5.7% честота на живородени от многоплодна бременност. Тези резултати са по-благоприятни, в сравнение с високия риск за образуването на множествени фоликули, многоплодна бременност (36%) и тежък OHSS (4.6%), докладван при конвенционалните протоколи. Изводи от проспективно проучване при 240 жени показват благоприятна (72%) честота на живородени след едноплодна бременност, след индукция на овулацията със CC като първа линия терапия и екзогенни гонадотропини като втора линия терапия. Лапароскопска овариална хирургия (LOS) Оперативното лечение за индукция на овулацията еволюира от клиновидната резекция до модерната лапароскопска овариална диатермия или лазерна хирургия (ovarian drilling). Основната индикация за LOS е резистентност към СС при жени с ановулаторна PCOS. LOS се прилага и при пациентки с персистираща хиперсекреция на LH, по време на спонтанните цикли или при липса на отговор към СС. Оперативната техника може да се прилага и като диагностично средство при жени с PCOS и ановулация, които не могат да се мониторират интензивно по време на терапия с гонадотропин. Екстензивната овариална диатермия не е индицирана за превенция на свръхстимулацията с екзогенни гонадотропини. Най-често използваните техники при LOS са монополярната диатермия и лазер. Засега не са установени значими разлики по отношение на крайния ефект на тези два метода. Овариална хирургия може да се извърши и трансвагинално с хидролапароскопия, но до момента липсват категорични (от рандомизирани клинични проучвания) резултати. По отношение на хирургичната техника е установено, че за минимален ефект са достатъчни четири пункции, като повечето автори препоръчват техния брой да е между четири и 10. По-големият брой е свързан с преждевременна недостатъчност на яйчниците. Около половината пациентки, подложени на LOS, се нуждаят от допълнителна терапия. При липса на овулация, след 12 седмици може да се приложи СС, а след шест месеца – FSH. Резултати от пет рандомизирани клинични проучвания показват, че ефективността на LOS е сходна с тази на гонадотропините по отношение на честотата на забременяване и честотата на живородени, при жени с резистентен на CC PCOS. Честотата на многоплодна бременност в петте изследвания е била сигнификантно по-висока в групите с гонадотропин, в сравнение с LOS. От друга страна не е установена съществена разлика между двете групи по отношение на честотата на спонтанен аборт. Икономически анализ върху две рандомизирани клинични проучвания показа, че приложението на LOS при жени с резистентен на СС PCOS е свързано с намалени директни и индиректни медицински разходи. Според едното изследване, цената на живородено е била с 30% по-ниска при LOS, а при другото – с 22%. Основни предиктори за успех от лечението са били: нива на LH >10 IU, нормален BMI и кратка анамнеза за инфертилитет. Усложненията на LOS са редки. При анализ на 778 оперирани жени са регистрирани два случая на кръвоизлив, наложил лапаротомия, и един случай на перфорация на черво. Дългосрочните усложнения са образуване на адхезии и преждевременна менопауза (при голям брой пункции). Изключително редки са повторните лапароскопии (second look). Стимулационните протоколи за лечение на пациентки с PCOS, подложени на IVF, включват: комбинация от CC и човешки менопаузални гонадотропини (hMG); самостоятелно приложение на hMG; монотерапия с рекомбинантен FSH (rFSH); GnRH агонист, комбиниран с hMG или rFSH; GnRH антагонист, комбиниран с hMG или rFSH. Резултати от скорошен мета-анализ показаха, че при жени с PCOS честотата на отлагане на цикъла е сигнификантно по-висока, а продължителността на стимулацията - сигнификантно по-дълга, дори когато дневните дози FSH са сходни с тези при жени без PCOS. Вероятността за забременяване (клинична бременност на стартирал цикъл) е сходна (35%) между жени със или без PCOS. Сходни са и резултатите по отношение на получаването на ооцити и ембрионалния трансфер (ЕТ). Засега липсват специфични данни за успеваемостта на ЕТ на единичен ембрион (SET) при PCOS. Съществуват някои проучвания, които показват, че добавянето на metformin може да увеличи честотата на забременяване и да намали риска за OHSS. Най-значимото усложнение на овариалната хиперстимулация е OHSS, но засега липсват големи проучвания за честотата на този синдром при жени с PCOS, подложени на овариална стимулация за IVF. Асистирани репродуктивни технологии (ARTs) Към момента няма рандомизирани клинични проучвания при жени с PCOS, които да сравняват честотата на забременяване при интраутеринна инсеминация (IUI) с планиран полов акт по време на индукцията на овулацията. Тъй като субфертилитетът в тази група се дължи основно на ановулация, индукцията на овулацията е основен метод на лечение. Редица данни сочат, че IUI подобрява сигнификантно вероятността за концепция, в сравнение с планирания във времето полов акт при двойки със субфертилитет, в резултат на мъжки фактор, поради което е възможно комбинирането на индукция на овулацията с IUI при жени с PCOS, ако е налице и съпътстващ фактор от страна на мъжа. IUI може да се приложи и при жени, които не могат да забременеят, въпреки успешната индукция на овулацията. Съществуват малко проучвания за резултатите от овариална стимулация и IUI при жени с PCOS. Честотата на клинична бременност на цикъл варира между 11 и 20%, честотата на многоплодна бременност – от 11 до 36%; липсват категорични данни за честотата на новородени след единична бременност. Индукцията на овулацията в комбинация с IUI е показана при жени с PCOS и съпътстващ мъжки фактор, и може да се приложи при пациентки, които не успеят да забременеят, въпреки успешната индукция на овулацията. Прилагането на двойна инсеминация не увеличава вероятността за забременяване, в сравнение с единичната IUI. Изводи за клиничната практика - оценката на жени със суспектен PCOS трябва да изключи други здравни проблеми, свързани с инфертилитет при двойката - преди провеждането на интервенция е задължително получаването на информирано съгласие, което подчертава важността на начина на живот (особено необходимостта от редукция на телесното тегло), физическата активност и прекратяването на тютюнопушенето и консумацията на алкохол - първа линия терапия за индукция на овулацията е clomiphene citrate (CC) - втора линия терапия (при неуспех от СС) са екзогенни гонадотропини или LOS, като изборът се прави на индивидуална основа. Екзогенните гонадотропини са свързани с повишен риск за многоплодна бременност и изискват интензивно мониториране на овариалния отговор. LOS е ефективна при <50% от жените, което налага допълнителна индукция на овулацията. Индукцията на овулацията е високоефективна със 72% кумулативна честота на живородени след едноплодна бременност. - трета линия терапия е IVF, поради ефективността на метода при PCOS; все още липсват данни за ефектите на единичен ЕТ при млади жени, подложени на IVF - необходим е индивидуален подход за индукция на овулацията, който да се базира на първоначалния скрининг на пациентки с PCOS, което може да доведе до отклонение от изброените стратегии - приложението на metformin е ограничено до жени с нарушен глюкозен толеранс; настоящите стандарти не препоръчват рутинното приложение на медикамента при индукция на овулацията - данните за клиничното приложение на ароматазни инхибитори за рутинна индукция на овулацията са ограничени - затлъстяването, хиперандрогенемията и наличието на яйчникова поликистоза са предиктори за неблагоприятен изход на овариалната стимулация - дори едноплодната бременност след индукция на овулацията се характеризира с повишен риск за усложнения по време на бременността (гестационен диабет, индуцирана от бременността хипертония и пре-еклампсия) и от страна на новороденото (преждевременно раждане и повишена честота на прием в интензивни отделения). (ИТ) * поликистозен овариален синдром (синоними - синдром на поликистозните яйчници, синдром на Stein-Leventhal, хиперандрогенна ановулация) е хетерогенно ендокринно и репродуктивно нарушение. Освен хирзутизъм и акне, основни клинични прояви на PCOS (СПЯ) са: нередовни менструации (периоди между циклите от 45 до 365 дни), централно/андроидно затлъстяване и инфертилитет. В резултат на централното затлъстяване, инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията, PCOS е признат самостоятелен рисков фактор за появата на нарушен глюкозен толеранс/диабет тип 2. Хиперандрогенизъмът е резултат от свръхпродукцията на тестостерон от тека клетките на яйчниците и надбъбречнити жлези. Той се изразява с хирзутизъм, акне, себорея, омазняване на кожата, дефлувиум или фронтална и темпорала алопеция, загрубяване на гласа, увеличаване на мускулната маса, намален размер на млечните жлези и в по-тежките случаи - с вирилизация, включваща клиторомегалия. За допълнителна информация: Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg): Новини от Американския конгрес по репродуктивна медицина. MD 2007; Брой 1, февруари Metformin с разширено приложение при поликистозен овариален синдром. MD 2006; Брой 7, септември Нови факти за терапията на СПЯ. MD 2006; Брой 2, март Мислете за „порочния кръг” при синдрома на поликистозните яйчници! MD 2006; Брой 2, март Новини от конгреса на Американското дружество по репродуктивна медицина. MD 2005; Брой 10, декември Поликистозният овариален синдром - проблем на няколко медицински специалности. MD 2005; Брой 6, юли Metformin - първа линия терапия при жени със синдром на поликистозните яйчници и ановулация. MD 2005; Брой 6, юли Използван източник: 1. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome - The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Hum Reprod 2008; 23 (3): 462-477 http://humrep.oxfordjournals.org