Нов инхибитор на VEGF е ефективен при тиреоиден карцином



01/08/2008
Новият перорален инхибитор на рецепторите за съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) motesanib diphosphate може да индуцира частична ремисия при пациенти с напреднал или метастатичен диференциран тиреоиден карцином, показаха резултатите от проучване, публикувани през юли в New England Journal of Medicine (1). Тиреоидните карциноми се делят на четири групи: папиларен, фоликуларен, медуларен и недиференциран (анапластичен). Първите два типа са известни още като диференцирани и представляват 95% от всички тумори. Тяхната терапия включва парциална/тотална тиреоидектомия, последвана от доживотно приложение на levothyroxine sodium (в дози, потискащи синтеза на тиреостимулиращия хормон – TSH), както и радиойодаблация с I-131 (RAI) на тиреоидните остатъци*. Този режим обикновено е ефективен, но 10-годишната преживяемост при по-възрастни пациенти, с размери на тумора над 4 cm, и при болни с образувание извън границите на щитовидната жлеза или с метастази в лимфните възли е 20-30%. Няма ефикасно лечение на йод-резистентните тумори с метастази, те са с 10-годишна преживяемост по-малка от 15%. Повишената експресия на медиатора на ангиогенезата и съдовата пропускливост -VEGF, е характерна за диференцирания тиреоиден карцином и се асоциира с повишен растеж, прогресиране и инвазивност на тумора с паралелно намаляване на преживяемостта. Именно поради това, инхибитор на ангиогенезата и лимфогенезата, който потиска рецепторите 1, 2 и 3 на VEGF, би могъл да бъде ефективен след неуспех на стандартната терапия. Motesanib diphosphate (www.amgen.com/science/pipe_motesanib_diphosphate)** е инхибитор на тирозин киназата на VEGF рецепторите 1, 2 и 3 и на рецепторите на произлизащия от тромбоцитите растежен фактор, което се свързва с директна антитуморна активност. По данни от фаза 1 проучване на Rosen и сътр., доза на медикамента 125 mg/ден води до изразена антитуморна активност при пациенти с диференциран тиреоиден карцином (2). В настоящото фаза 2 клинично проучване са включени 93 болни с прогресиращ, локално авансирал или метастазирал, йод-резистентен диференциран тиреоиден (папиларен при 61% от тях) карцином, лекувани със 125 mg/ден motesanib diphosphate. Първичната крайна точка е обективен отговор към терапията, а допълнителни критерии са продължителност на отговора към лечението, преживяемост без прогресиране на заболяването, промяна в стойностите на серумния тиреоглобулин (проследен при 75 от участниците) и нежелани странични действия. Обективен отговор към терапията са имали 14% от участниците, стабилизиране на състоянието за най-малко 24 седмици е постигнато при 67%. Средната продължителност на отговора е била 32 седмици, а средната свободна от прогресиране на заболяването преживяемост – 40 седмици. При 81% от болните с изследван серумен тиреоглобулин е било установено понижаване на изходното ниво вследствие на лечението. Най-честите странични ефекти на терапията са диария (59%), артериална хипертония (56%), умора (46%) и загуба на тегло (40%). При 8% от болните не е бил постигнат ефект (карциномът е продължил да прогресира). (ОИ) *При папилярен тиреоиден карцином може да се провежда частична (лобектомия) или тотална тиреоидектомия и радиойодаблация на тиреоидните остатъци. След това се прилага доживотна супресивна терапия с levothyroxine (Т4) за потискане на хипофизата и намаляване на серумното ниво на TSH (тиреотропен хормон), тъй като TSH може да стимулира рецидив на тумора. При фоликулярен тиреоиден карцином се препоръчва тотална тиреоидектомия и радиойодаблация на евентуални тиреоидни остатъци. Недиференцираният (анапластичният) и медуларният карциноми на щитовидната жлеза са с ниска радиойодкаптация, така че при тях аблацията с I-131 е неефективна. Извършва се тотална тиреоидектомия с дисекация на лимфни възли, като при недиференциран тиреоиден карцином се прилага радиотерапия на регионални и/или на далечни метастази, а при медуларен – реоперация при рецидив на заболяването или при поява на метастази в шийни лимфни възли. Полезен биохимичен (туморен) маркер е повишеното ниво на серумния калцитонин, който може да се използва като скрининг за ранно откриване на С-клетъчна хиперплазия и на медуларен тиреоиден карцином. Ако се установят стойности на серумния калцитонин над 100 pg/ml, то диагнозата медуларен тиреоиден карцином е твърде вероятна. При медуларния карцином има генетична предиспозиция, така че се препоръчва генетично тестване на останалите родственици по първа линия. Възли на щитовидната жлеза, които са с бърз растеж и твърда консистенция, обхващащи околните тъкани и свързани с регионалните лимфни възли или с гласните връзки, са суспектни за малигнени и трябва да бъдат изследвани хистологично, като за целта се провежда тънкоиглена аспирационна биопсия (директна или под ехографски контрол с цитология). Тънкоиглената аспирационна биопсия е най-точният и икономически ефективен метод за оценка на тиреодните възли, поради което и е диагностична процедура на избор. При нодули с диаметър над 1.5 cm трябва да се изследва серумното ниво на TSH и ако то е субнормално, е необходимо да се проведе сцинтиграфия на щитовидната жлеза, за да се установи дали възелът е функциониращ („горещ”), изофункциониращ („топъл”) или нефункциониращ („студен”). Функциониращите (горещите) възли са рядко малигнени, поради което не е необходимо допълнително цитологично изследване. **През 2007 година motesanib diphosphate (AMG 760) навлезе във фаза 3 клинично проучване за лечение на недребноклетъчен белодробен карцином (NSCLC). Допълнително, той се намира във фаза 2 клинични проучвания за директно сравнение с bevacizumab като потенциална терапия на метастатичен карцином на гърдата и на NSCLC. Използвани източници: 1. Sherman S., Wirth L., Droz J. et al. Motesanib diphosphate in progressive differentiated thyroid cancer. N Engl J Med 2008; 359: 31-42 http://content.nejm.org 2. Rosen L., Kurzrock R., Mulay M. et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of AMG 706, an oral multikinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2007;25:2369-2376 http://jco.ascopubs.org/cgi/content