Нефрозен синдром и лечението на свързаните с него усложнения



01/08/2008
Рискът за симптоматичен венозен или артериален тромбемболизъм (ВТЕ и АТЕ) при пациенти с нефрозен синдром е най-висок през първите шест месеца от диагностицирането му, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Circulation (1). Според авторите на изследването, тромбопрофилактиката при тези болни трябва да започва в първите месеци след поставянето на диагнозата нефрозен синдром (НС). В кохортното, ретроспективно проучване са взели участие 298 пациента с НС, определен като протеинурия над 3.5 g/дневно. Средната продължителност на проследяването е била 10 години, като пациентите са класифицирани според хистологичните характеристики на НС. Крайната цел на проучването е била обективно потвърждаване на ВТЕ или АТЕ. През първите шест месеца от поставянето на диагнозата НС, рискът при болните за ВТЕ е бил 140 пъти по-висок, а за АТЕ съответно 50 пъти по-висок в сравнение с този в общата популация, като случаите на ВТЕ през първите месеци от проследяването са били 9.85%, а на АТЕ - 5.52%. Годишната честота на случаите с ВТЕ е била 1.02%, а на АТЕ - 1.48%. Данните от проучването сочат още, че съотношението между протеинурията и серумния албумин е сигнификантен предиктор за риска за развитие на ВТЕ (р=0.03), а оценката на гломерулната филтрация и рисковите фактори за атеросклероза (пол, възраст, хипертония, диабет, тютюнопушене) са предиктори на риска за АТЕ (р</=0.02). Независимо от етиологията, НС се свързва с потенциално животозастрашаващи усложнения (инфекции, тромбемболии, белодробен и мозъчен оток, остра бъбречна недостатъчност). Това налага профилактика и активно лечение (стриктен контрол) на заболяванията, които водят до развитието на НС (2). Най-често НС възниква при първични гломерулонефрити, диабетна гломерулосклероза, амилоидоза и колагенозни нефропатии. Той може да развие и при увреждане на гломерулите от медикаменти (антибиотици, златни препарати), отрови, ваксини, при инфекциозни заболявания, неопластични процеси, при мултиплен миелом. Водещите симптоми на НС са: - Протеинурия над 3.0-3.5 g/24 часа. Ако преобладават албумините, тя се приема за селективна. При по-тежко увреждане на гломерулната базална мембрана, освен албумини, с урината се губят и имуноглобулини, както и високомолекулярни белтъци като бета-липопротеини или алфа2-макроглобулини. В тези случаи протеинурията е неселективна. - Хипопротеинемия с хипоалбуминемия и диспротеинемия - намалява серумната концентрация на албумина, алфа1-глобулина и гама-глобулините, а се увеличава тази на алфа2-глобулините, бета-глобулините и фибриногена. Ниските кръвни нива на IgG предразполагат към инфекции. - Отоци - Хиперлипидемия - увеличени са серумните нива на общия холестерол и триглицеридите. Повишени са нивата в кръвта на LDL и VLDL, а нивото на HDL е нормално или ниско. Риск за тромбемболични усложнеия Около 35% от пациентите с НС развиват тромбемболични усложнения като най-често се засяга венозната система (дълбоки венозни тромбози, ренални венозни тромбози, белодробен тромбемболизъм) и по-рядко - коронарните съдове и периферните артерии. Проучвания установиха, че при пациенти с мембранозна нефропатия честотата на тези усложнения е най-висока, но причините за това са все още неясни. Нарушенията в коагулацията при пациентите с НС се определят от загубата на антитромботичните фактори с урината. Поради ниското си молекулно тегло, тези фактори лесно се екскретират с урината като в същото време се увеличават някои плазмени про-коагулантни кофактори. Нарушения в коагулацията при пациентите с НС: - намаляват факторите IХ и ХI - увеличават се факторите V и VIII - намалява антитромбин III - понижава се фибринолизата - повишава се фибриногенът - повишава се тромбоцитната агрегация in vitro Тези промени стават по-значими при спадане на серумния албумин под 25 g/l. Пациенти с НС и висок риск за тромбемболични усложнения: - серумен албумин под 20g/l - клинична хиповолемия - интеркурентно заболяване - мембранозна нефропатия - протеинурия >10 g/24 часа При високорискови пациенти е необходимо провеждането на антикоагулантна терапия. Тя може да бъде с хепарин или с нискомолекулни хепарини. При висока загуба на антитрмбин III лечението с хепарин може да е неефективно. Нискомолекулните хепарини имат по-предвидим антикоагулантен ефект, по-висока бионаличност и дозонезависим ефект в сравнение с хепарина и индиректните антикоагуланти. Терапията с тях трябва да се провежда поне 2-3 месеца или докато нивата на серумния албумин са под 20 g/l. При голям дефицит на антитромбин III, вливането на нативна плазма може да потенцира хепариновото действие. Препоръка: При всички високорискови пациенти трябва да се провежда антикоагулантна терапия Риск за инфекции Тежките бактериални инфекции са потенциално животозастрашаващи усложнения при НС, поради нарушения в имунната система на тези болни. Редица проучвания установиха, че концентрацията на IgG по време на екзацербации, сигнификантно се понижава. Развиват се нарушения и в системата на комплемента, основно на фактор В от алтернативния път, които осигуряват протекция към капсулираните микроорганизми като пневмококите. При някои пациенти с ниски серумни нива на IgG често има намаление на С1q, като при екзацербации in vitro се установяват нарушения на фагоцитозата и Т-клетъчната функция. Употребата на кортикостероиди със/без цитотоксични средства за постигане на ремисия, увеличава риска за тежки инфекции при тези болни. Хиперлипидемия Съществуват данни за увеличена чернодробна продукция на апопротеин В и VLDL успоредно с албуминовата хиперсинтеза при НС. От друга страна, поради ниското онкотично налягане и потиснатата активност на липопротеиновата липаза, е смутено превръщането на VLDL в LDL. Фактори за развитието на съдово заболяване при НС: - хиперлипидемия с повишени серумни нива на LDL, VLDL, Lp(a) - артериална хипертония - уремия - хиперкоагулационен статус Пациентите с НС подлежат на агресивно липидопонижаващо лечение поради високия сърдечносъдов риск. Прилагането на статини води до намаляване на LDL-С. Никотиновата киселина също може да бъде ефективна поради механизма си на действие – инхибира чернодробната секреция на аро-В 100 съдържащите липопротеини. Комбинираната терапия със статин и никотинова киселина e подходяща при дислипидемия с хипертриглицеридемия. Препоръка: При всички високорискови пациенти трябва да се провежда липидопонижаваща терапия със статин Хипопротеинемия Хипоалбуминемията при НС е резултат от загубите на белтък чрез урината и червата, които не могат да се компенсират с лекото увеличаване на албуминовата синтеза в черния дроб и минималното намаление на екстрареналния и тубулния катаболизъм на белтъците. Стратегиите за намаляване на протеиновите загуби са: - неспецифични мерки – диетичен прием на белтъци, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), употреба на АСЕ инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери - специфични мерки – прилагането на кортикостероиди и цитостатици Хипопротеиновото хранене, което се прилагаше в близкото минало, вече не се препоръчва тъй като усилва значително протеинурията без да има значим ефект върху албуминовата синтеза в черния дроб. Настоящите препоръки са за прием на натрий около 50-70 mmol/дневно, енергиен калораж 30 kkal/kg и белтъчен внос с добър баланс на есенциалните аминокиселини – около 1-1.2 g/дневно. Препоръка: нормален диетичен прием на белтъци АСЕ инхибиторите и ангиотензин рецепторните блокери редуцират протеинурията и гломерулното увреждане, като забавят развитието на хемодинамично-медиираната локална гломерулосклероза. Приложени заедно, те постигат максимална АСЕ блокада, което се свързва с допълнителна полза за намаляване на протеиновите загуби. Препоръка: Включване на АСЕ инхибитори или ангиотензин рецепторни блокериПрилагането на НСПВС също се свързва с намаляване на протеинурията чрез повлияване на гломерулната хемодинамика и капилярната пропускливост. Поради честите нежелани реакции, като развитие на остра бъбречна недостатъчност, хиперкалиемия, водна ретенция - употребата им при НС е ограничена. Отоците при НС се формират по два механизма: - обща задръжка на сол и вода – поради хиповолемията от дифундиралата вода, в интерстициума се активира ренин-ангиотензин-алдостероновата система и се задържа натрий и вода; допълнителна водна ретенция предизвиква и антидиуретичният хормон. - преразпределение на течностите – поради хипоалбуминемията и намаленото онкотично налягане, течностите преминават през стените на съдовете и се натрупват в интерстициума (този механизъм има по-малко значение, поради значителната резистентност на интерстициума да поема и задържа течности). Прилагането на диуретици има за цел да постигне отрицателен воден баланс, като е желателно загубата на течности да става бавно – 1-2 кг/ден за период от 1-2 месеца. Агресивната диуретична терапия може да доведе до намаляване на вътресъдовия обем и до развитието на преренална азотемия. Препоръка: Могат да се използват бримкови и тиазидни диуретици, както и алдостеронови антагонисти. При бъбречна недостатъчност се прилага само furosemide, а при резистентност на отоците – комбинирана диуретична терапия. (КП) Използвани източници: 1. Mahmoodi B., Waanders F., Veeger N. et al. High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome. Results from a large retrospective cohort study. Circulation. 2008;117:224-230 http://circ.ahajournals.org 2. Charlesworth J., Gracey D., Pussell B. Adult nephrotic syndrome: Non-specific strategies for treatment.Nephrology 2008;13:45–50 www.blackwell-synergy.com/toc/nep/13/3