Мястото на инсулиновите аналози и инсулиновите аналогови смеси в терапията на диабет тип 2



01/08/2008
Диабет тип 2 е прогресиращо заболяване, поради което част от пациентите могат да се нуждаят от лечение с инсулин за поддържане на гликемичния контрол. Три са най-често използваните подходи за прилагане на инсулинова терапия с аналози при пациенти с диабет тип 2, които не могат да поддържат адекватен контрол със самостоятелното прилагане на перорални антидиабетни средства: 1. добавяне на базален (дългодействащ) инсулинов аналог за понижаване и стабилизиране на кръвната глюкоза на гладно (КГГ) 2. добавяне на прандиален (бързодействащ) инсулинов аналог за контрол на повишенията на постпрандиалната кръвна глюкоза (ППГ) 3. преминаване към бифазен инсулинов аналог (аналогова инсулинова смес) за едновременен контрол на КГГ и ППГ Инсулиновите аналози и аналоговите инсулинови смеси имат по-предвидим профил на действие от конвенционалните човешки инсулини/инсулинови смеси. Изборът на подходящ индивидуален режим с инсулинови аналози може да помогне на пациентите да постигнат препоръчваните цели за гликемичен контрол при намаляване на честотата на хипогликемиите. Тези инсулинови препарати могат също така лесно да се прилагат с помощта на автоматични инжектиращи устройства тип „писалка” (пен). Върховете на съвременните игли за инсулинови писалки са изострени с лазер. Тези игли са много фини и имат силиконово покритие, което прави обождането на кожата почти безболезнено. Поддържането на добър гликемичен контрол при пациентите с диабет тип 2 налага прилагането на стъпаловиден алгоритъм (адаптиране и интензифициране на терапията), когато целите не могат да бъдат постигнати с прилагания режим. Пациентите могат в началото да бъдат лекувани с промяна в стила на живот и metformin (начална терапия), като на следващ етап се нуждаят от добавянето на второ перорално антидиабетно средство (ПАДС) или на базален инсулин. Прилаганите днес ПАДС могат да намаляват нивото на гликирания хемоглобин (A1с) с 0.5 до 1.5%. Инсулинът, когато се използва в подходящи дози, има по-висока ефективност за понижаване на A1с (1.5-2.5%), но може да увеличава риска за хипогликемия. Страхът от хипогликемия е главна бариера за започване на инсулиново лечение при пациентите с диабет тип 2. В новите обединени указания American Diabetes Association (ADA) и European Association for the Study of Diabetes (EASD) препоръчват при пациентите с диабет тип 2 да се поддържат нива на А1с под 7.0%. Въпреки това, данните от клиничната практика показват, че прицелно ниво на А1с под 7% постигат едва 36% от болните. И двете организации са на единно мнение, че терапия на втори избор при нива на А1с =/>7%, въпреки прилаганото оптимално лечение с metformin и промяна в стила на живот, могат да бъдат сулфонилурейни средства (инсулинови секретагози), или тиазолидиндиони (инсулинови сенситайзери), или базален инсулин, но инсулиновата терапия е особено ефективна при нива на A1с над 8.5% и симптоми, дължащи се на хипергликемия. Защо? Базалният инсулин (инсулин NPH, glargine, detemir) намалява чернодробната продукция на глюкоза и съответно - нивата на КГГ. При високи стойности на А1с (над 8.5%), по-голямата част от гликемичния товар се определя от кръвната глюкоза на гладно, а не толкова от постпрандиалната кръвна глюкоза. Тъй като загубата на бета-клетъчна функция е прогресивна при диабет тип 2, повечето от пациентите неминуемо се нуждаят от заместителна инсулинова терапия за постигане на гликемичен контрол. На инсулиновото лечение не трябва да се гледа като на последна (крайна) мярка - необходимостта от включването на инсулин не се дължи на грешки на пациента (неспазване на досегашния терапевтичен режим), а на естествената еволюция на заболяването. ПАДС загубват своята ефективност да поддържат добър гликемичен контрол (А1с<7%) при 40-60% от пациентите с диабет тип 2 след няколко години и назначаването на заместителна терапия с инсулин е необходима мярка за възстановяване и поддържане на добър гликемичен контрол. Назначаването на инсулин е интегрална част от адекватните грижи за поддържането на гликемичния контрол. Започването на базална инсулинова терапия намалява най-ефективно хипергликемията (1-2.5%), което води до понижаване на глюкозната и липидната токсичност и съответно – до подобряване на инсулиновата резистентност. Ненужното отлагане на назначаването на инсулин при болните с диабет тип 2 може да се дължи на резистентност както от страна на пациента, така и на лекуващия лекар. Най-чест е страхът и на двете страни от хипогликемия, от допълнително наддаване на тегло, от усложняване на терапевтичния режим и необходимост от допълнително обучение как да се прилага инсулинът (адаптира дозата) и как да се осъществява самоконтрол на кръвната глюкоза... Рискът за хипогликемия (интерпрандиална и нощна), необходимостта от инжекционна доставка на инсулина и ограниченията във всекидневния стил на живот са едни от главните бариери пред започването или интензифицирането на инсулиновата терапия. Опростените режими на заместително инсулиново лечение, възможностите за еднократна апликация с пен, намаленият цялостен риск за хипогликемии поради по-предвидимо действие на инсулиновите препарати (по-малки интер- и интраиндивидуални вариации) са изпитани методи за премахване на тези бариери. Инсулинови препарати: Човешки инсулини спрямо инсулинови аналози Целта на заместителната инсулинова терапия при пациентите с диабет е да се наподоби нормалната физиологична секреция на инсулин за постигане на контрол на кръвната глюкоза на гладно и след нахранване. Стандартните човешки инсулинови препарати се използваха масово за лечение на болни и с двата типа диабет, но техните възможности за постигане на стриктен гликемичен контрол са ограничени - това се дължи на фармакокинетичните/фармакодинамичните им профили, които се разминават с физиологичния профил на инсулинова секреция при хората без диабет. Бързодействащите човешки инсулини (RHI), например, използвани за контрол на ППГ, имат по-бавна абсорбция, което налага тяхното инжектиране да става 30-45 минути преди хранене. RHI имат и удължен клирънс от циркулацията (по-дълга продължителност на действието), което води до риск за хипогликемия в периодите между храненията. Прилагани за базална инсулинова терапия, човешките интермедиерни NPH (neutral protamine Hagedorn) инсулини имат изразен пик на действие, което повишава риска за хипогликемия, особено през нощта. Необходими са две или повече доставки на NPH инсулин, за да се осигури адекватно 24-часово базално покритие. В допълнение, RHI и NPH демонстрират изразена вариабилност на абсорбцията - не само при различните пациенти, но което е по-важно и при отделния пациент. Вариабилност (интер- или интра-) на действието означава, че прилагането на идентична доза с подкожно инжектиране дори на едно и също място на доставка, по едно и също време на деня, при сходен двигателен и диетичен режим може да доведе до различен и непредвидим гликемичен ефект. Всичко това може да води до инсулинови ефекти, които да не съвпадат с глюкозните нужди на пациента. Инсулиновите аналози и аналоговите инсулинови смеси предлагат възможност за избягване на тези ограничения на човешките инсулини. Има три бързодействащи аналози (инсулин lispro, aspart и glulisine), два дългодействащи инсулинови аналози (инсулин glargine и инсулин detemir) и три аналогови инсулинови смеси (бифазни инсулин aspart 70/30 - BIAsp 30, инсулин lispro 75/25 и инсулин lispro 50/50)*. В сравнение с RHI, бързодействащите аналози имат по-бърза абсорбция, по-бързо начало на действие и по-кратка продължителност на действие. Тази фармакокинетика и фармакодинамика подобрява възможностите за контрол на ППГ и намалява риска за хипогликемия. За разлика от RHI, който трябва да бъдат доставени най-малко 30 минути преди хранене, бързодействащите аналози могат да се инжектират в рамките на 15 минути преди хранене или дори след нахранване, което позволява по-добро синронизиране на инсулиновата доставка с абсорбцията на глюкозата и свързаното с това повишаване на кръвната глюкоза. Те са също така и по-удобни при пациенти с хаотичен (непредвидим) режим на хранене. Дългодействащите инсулинови аналози осигуряват около 24-часови базални инсулинови нива с еднократна доставка. В сравнение с NPH инсулините, те имат относително плосък профил на действие, което намалява риска за нощна и симптоматична хипогликемия. Резултатите от проучването Treat-to-Target, сравнило инсулин glargine с инсулин NPH, инжектирани еднократно дневно в допълнение на прилаганото преди това лечението с едно или две ПАДС при пациенти с диабет тип 2, наднормено тегло и A1с>7.5%, показаха, че glargine има предимства. Дозата на инсулина е титрирана с лесен алгоритъм с цел да се постигне прицелно ниво на КГГ</=5.6 mmol/l. За 24 седмици лечение, нивата на КГГ са били понижени от 11 на 6.5 mmol/l в групата на инсулин glargine и от 11 на 6.7 mmol/l при получавалите NPH инсулин. Съответните намаления в нивото на A1c също са сходни – съответно от 8.61% на 6.96% и от 8.56% на 6.97%. Най-голямата разлика между двата инсулина е, че близо една четвърт повече пациенти от лекуваните с инсулин glargine са постигнали тези подобрени резултати без регистрирана нощна хипогликемия (33.2% спрямо 26.7%), като честототата на симптоматичните хипогликемии също е била по-ниска при терапията с glargine. Инсулин glargine има по-постоянна абсорбция и съответно по-предвидим профил на действие - по-малко изразен пик в сравнение с NPH инсулин. Мета-анализ на резултатите от редица 24- до 28-седмични проучвания, обхванали 1142 пациенти, също потвърди, че инсулин glargine е ефективен колкото NPH инсулин за понижаване на A1с</=7%, но при значимо намален риск за хипогликемия (54.2% спрямо 61.2%; р=0.0006). Базалната терапия с инсулин detemir също бе свързана с намалена честота на обща хипогликемия с 47% в сравнение с NPH инсулин (р<0.001), като понижаването на риска за нощна хипогликемия е с 55% отново в полза на инсулин detemir. Следователно: Намалената честота на нощни хипогликемии е важен аргумент да се предпочете дългодействащ инсулинов аналог пред NPH инсулин. Добавянето на инсулин detemir или на NPH инсулин към терапията с ПАДС постига за 26 седмици сходно понижаване на A1с - сътветно с 1.8% (до 6.8%) спрямо с 1.9% (до 6.6%), но лечението с detemir е свързано със значимо по-малко наддаване на тегло (1.2 спрямо 2.8 kg, р<0.001). Обединените резултати от редица клинични проучвания, сравнили инсулин detemir с NPH инсулин при пациенти с диабет тип 2, посочиха, че инсулиновият аналог води и до по-малко наддаване на тегло. Следователно: Намаленото наддаване на тегло е важен аргумент да се предпочете дългодействащ инсулинов аналог пред NPH инсулин. Инсулин glargine или инсулин detemir? Двата инсулина имат сходен фармакокинетичен и фармакодинамичен профил на действие, осигурявайки сходно понижаване на A1с, като се свързват с понижен риск за хипогликемии в сравнение с NPH инсулин. Във всички клинични проучвания, проведени за оценка на инсулин detemir, той бе асоцииран и с по-малко наддаване на тегло в сравнение с NPH. В клиничните проучвания, проведени за оценка на инсулин glargine, не е наблюдаван толкова постоянен благоприятен ефект върху теглото, поради което при пациенти, които са склонни към напълняване, инсулин detemir може да има предимство. Базалните инсулинови аналози предлагат следните предимства пред NPH инсулините: -по-постоянен профил на абсорбция -по-предвидим профил на действие върху кръвната глюкоза -по-малко изразен пик на активност -намалена честота на нощни хипогликемии -удължена продължителност на действие (до 24 часа) -еднократно инжектиране -по-малко наддаване на тегло (по-убедително при detemir) Недостатък на базалните инсулинови аналози е по-високата им цена в сравнение с NPH, което ограничава тяхното приложение. Фобията от иглата и страхът от хипогликемия са важни бариери за преминаване към инсулинова терапия при пациенти с диабет тип 2. Добавянето на базален инсулин е едно от трите решения за допълнителна (втора стъпка) терапия, според стъпаловидния лечебен алгоритъм, препоръчван в обединените указания на EASD и ADA, поради най-добрата му ефективност за понижаване на кръвната глюкоза в сравнение с другите два алтернативни избора (сулфонилурейни препарати или тиазолидиндиони). При стойности на А1с>8.5% или при симптоми, дължащи се на хипергликемия, от тези три възможности трябва да се избира инсулин. Когато се започва инсулиново лечение, да се предпочита препарат за осигуряване на базално инсулиново ниво, като дългодействащите инсулинови аналози предлагат клинични предимства пред NPH инсулините. Базалният инсулин е по-лесно решение за започване на инсулиново лечение при пациенти с диабет тип 2 от прандиалния инсулин, тъй като предлага следните предимства: по-нисък риск за хипогликемия, еднократна апликация по едно и също време на денонощието, по-малко самоизмервания на кръвната глюкоза и съответно - по-лесно приемане на терапията от пациентите. Даните от проучването APPOLO (A Parallel design comparing an Oral antidiabetic drug combination therapy with either Lantus once daily or Lispro at mealtime in type 2 diabetes patients failing Oral treatment) потвърдиха, че добавянето на базален инсулин трябва да бъде решение на първи избор за започване на инсулиново лечение при пациенти с диабет тип 2 (това съветват и ADA/EASD в обединените си указания). Инсулин glargine намалява риска за хипогликемии, броя на инжектиранията и честотата на самоконтрола на кръвната глюкоза в сравнение с прандиалния инсулин lispro, като успоредно с това постига сходно на lispro понижаване на гликирания хемоглобин (А1с) при пациенти с диабет тип 2 и неадекватен преди това контрол с перорални антидиабетни средства (ПАДС), посочиха резултатите от 44-седмичното, с паралелни групи, отворено сравнително проучване APOLLO. Glargine е доставян еднократно по едно и също време в денонощието (сутрин или вечер), докато lispro – три пъти през деня (преди всяко основно хранене). Поради различния им профил на действие, базалният (безпиков) инсулинов аналог намалява по-изразено кръвната глюкоза на гладно и през нощта, а прандиалният инсулинов аналог – постпрандиалната хипергликемия, но двата терапевтични режима постигат еднакво дългосрочно понижаване на А1с - обективен показател за равностойната степен на цялостен гликемичен контрол. Интензифицирането на инсулиновата терапия (което често е неизбежно поради прогресивния ход на диабет тип 2) се препоръчва на по-късен етап в стъпаловодния терапевтичен алгоритъм. Представлява включване на бързодействащи аналози/инсулини преди определени хранения с цел да се намалят постпрандиалните колебания на гликемията. При започване на подобно лечение трябва да се преустанови прилагането на инсулинови секретагози, като СУП или глиниди, поради тяхното инсулинотропно действие. Ако нивото на А1с е близко до прицелната стойност (<8%), може да се обсъди дали да се предпочете добавянето на трето ПАДС, но да се има предвид, че този подход е с относително по-висока цена и може да не е толкова ефективен за намаляване на хипергликемията колкото е започването или интензифицирането на инсулиново лечение. Освен това, различните ПАДС имат нежелани странични действия за разлика от добрата поносимост на инсулина (липсват противопоказания за неговото прилагане при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност), най-голямата му ефективност за понижаване на хипергликемията, благоприятно повлияване на липидния профил и практическата липса на ограничения в дозите (липса на токсични ефекти). За разлика от базалните инсулинови аналози, аналоговите смеси (бифазни инсулини) трябва да се инжектират два пъти дневно. Стратегията с бифазни инсулини води до по-голямо понижение на А1с (може да помогне на по-голям брой пациенти да постигат прицелното ниво на А1с) в сравнение с базалната инсулинова терапия, но увеличава честотата на хипогликемиите и наддаването на тегло. Едногодишните резултати от проучването 4Т, сравняващо три режима за заместителна инсулинова терапия с аналози – бифазен инсулин (два пъти дневно), прандиален инсулин (три пъти дневно) и базален инсулин (един или два пъти дневно) при пациенти с диабет тип 2, поддържали преди това с ПАДС ниво на А1с около 8.5%, показа, че режимите с бифазен и прандиален инсулин постигат сходно ниво на А1с (7.3 и 7.2%), в сравнение с по-висока стойност (7.6%) при режима с базален инсулин (р<0.05). При инсулинова терапия с бифазен или с прандиален инсулин повече пациенти постигат прицелно ниво на А1с<7% (съответно 42% и 49%), но при значимо повишена честота на хипогликемии и по-голямо наддаване на тегло. Режимът с прандиален инсулин е свързан в проучването 4Т с най-висок риск за хипогликемии и с най-изразено увеличаване на теглото (съответно 12 епизода на пациент/година спрямо 5.7 при терапия с бифазен инсулин и 2.3 при прилагане на базален инсулин; +5.7 kg спрямо съответно 4.7 и 1.9 kg, като разликите са статистически значими). Следователно: Лечението с базален инсулин представлява по-добро решение за започване на инсулинова терапия от режимите с бифазен или прандиален инсулин при пациенти с диабет тип 2. Режимите с бифазен или с прандиален инсулин, добавени към терапията с ПАДС, или преминаването на базално-болусна терапия, са подходящи за интензифициране на инсулиновото лечение при пациенти с нива на А1с=/>8.5% и с постпрандиална хипергликемия, тъй като добавянето на прандиална компонента може да подобри гликемичния контрол. Трябва да се има предвид, че интензифицирането на инсулиновата терапия води до повишена честота на хипогликемии и наддаване на тегло. Аналогови инсулинови смеси Аналоговите инсулинови смеси (бифазни инсулини) позволяват едновременно да се доставя базален и прандиален инсулин. Бифазният инсулин aspart 70/30 (BIAsp 30) съдържа 70% инсулин aspart protamine суспензия и 30% инсулин aspart. Инсулин lispro 75/25 съдържа 75% инсулин lispro protamine суспензия и 25% инсулин lispro, а инсулин lispro 50/50 - равни пропорции бързодействащ инсулин и protamine суспензия. Бифазните инсулинови препарати са по-удобни в сравнение с базално-болусната терапия поради намаления брой на инжектирания и по-малката нужда от самоконтрол на кръвната глюкоза. Конвенционалните инсулинови смеси съдържат NPH и RHI като базална и прандиална компоненти. Бързодействащата компонента на аналоговите смеси се абсорбира по-бързо от RHI, което позволява инжектиране преди хранене и осигурява по-добър постпрандиален гликемичен контрол, както и намалява риска за хипогликемия (поради по-бързия си клирънс). Протаминираната пропорция от бързодействащия аналог осигурява удължаване на продължителността на действието (покритие от базален инсулин). При преминаването на терапия с бифазен инсулин, трябва да се преустанови лечението с базален инсулин. Резултатите от няколко големи клинични изследвания показаха, че прилагането на аналогови инсулинови смеси два пъти дневно подобрява гликемичния контрол (намалява нивото на А1с) в сравнение с доставката на инсулин glargine еднократно дневно. В рандомизирано, кръстосано проучване при 12 пациенти, поддържали постоянно ниво на гликемия в помощта на еугликемична кламп техника, двукратното приложение на BIAsp 30, бе свързано с 34% по-изразен глюкозопонижаващ ефект в сравнение с ендократната доставка на инсулин glargine. Ретроспективен анализ на електронните медицински данни при 2.4 милиона пациенти с диабет тип 2 в САЩ, показа, че лекуваните с аналогови инсулинови смеси, прилагани два пъти дневно, постигат допълнително понижаване на А1с с 0.49% до 0.65% в сравнение с лекуваните с glargine (еднократна доставка) или конвенционална инсулинова смес 70/30 (двукратна доставка). Добавяне на бързодействащи инсулинови аналози по време на хранене Разработени с цел да осигурят контрол на пиковете на ППГ, бързодействащите инсулинови аналози (aspart, lispro, glulisine) могат да се добавят към режимите с базален или бифазен инсулин. При някои пациенти, получаващи терапия с ПАДС, те се използват самостоятелно без базално покритие (по-рядко прилагана практика). При случаите на терапия с базален инсулин и пострандиална хипергликемия може да се добави бързодействащ инсулинов аналог към най-обилното хранене през деня и след това да се покриват допълнителни хранения, ако е необходимо. При пациентите, използващи бифазни инсулини по време на сутрешна закуска и вечеря, може да се добави бързодействащ инсулинов аналог по време на обедното хранене за покриване на нуждите, ако е необходимо. Бързодействащите аналози осигуряват по-добър постпрандиален контрол отколкото RHI. Бързодействащите аналози, поради своя фармакодинамичен ефект, водят по намален риск за хипогликемия между храненията в сравенние с RHI. Трите инсулинови препарати (aspart, lispro и glulisine) имат сходни характеристики. (ДЯ) Изводи за клиничната практика -Диабет тип 2 е прогресиращо заболяване. Пациентите трябва да бъдат информирани, че инсулиновата терапия е част от средствата за постигането на гликемичен контрол, а не крайна мярка, от която трябва да се страхуват или да избягват -С помощта на инсулиновите аналози (които по-точно наподобяват физиологичната инсулинова секреция при хората без диабет) и писалките за тяхното инжектиране, инсулиновото лечение стана по-гъвкаво и удобно за приложение -Добавянето на дългодействащ инсулинов аналог еднократно дневно към лечението с ПАДС намалява ефективно А1с при пациентите с високи нива на КГГ, при намален риск за хипогликемия в сравнение с NPH инсулина -Въвеждането на бързодействащ инсулинов аналог по време на хранене намалява пиковете на ППГ и води до допълнително понижаване на A1с -Инсулиновите аналогови смеси са ефективен и удобен подход за контролиране на КГГ и ППГ и понижаване на A1с при пациентите с диабет тип 2, преминали на инсулинова терапия -Намалената сложност на режимите с помощта на готовите инсулинови аналогови смеси помага да се преодолее важна бариера пред успешната инсулинова терапия -В сравнение с конвенционалните инсулини, инсулиновите аналози намаляват риска за хипогликемия, който често пречи на пациентите да спазват инсулиновите си режими -Изборът на подходащи инсулинови аналози и достъпът до удобни средства за тяхната доставка може да улесни преминаването към инсулинова терапия -Обучението на пациентите как да избягват и овладяват епизодите на хипогликемия е много важна мярка за намаляване на страха от инсулиновата терапия и безспокойството от нейното прилагане -Лекуващият лекар трябва да прави индивидуален избор на инсулиновата терапия при всеки пациент с диабет, в зависимост от неговите гликемични показатели, предпочитания за лечение и стил на живот -И най-добрите постижения на медицинската технология и на лекарствената индустрия не могат да компенсират липсата на достатъчно познания (професионална некомпетентност) и желание (неетичност при упражняване на професията) на лекаря да подобри грижите за пациентите с диабет. * Регистрирани в България (www.bda.bg) са: -бързодействащите инсулинови аналози insulin aspart (NovoRapid на Novo Nordisk) и insulin lispro (Humalog на Eli Lilly) -дългодействащите инсулинови аналози insulin detemir (Levemir на Novo Nordisk) и insulin glargine (Lantus на Sanofi-Aventis) -аналоговите инсулинови смеси NovoMix30 на Novo Nordisk, Humalog Mix 25 и Humalog Mix 50 на Eli Lilly В статията са използвани над 80 източника, включително статии, публикувани в нашето специализирано списание Доктор D. Допълнителна информация по тази тема, може да намерите в Медицинска база Dанни: http://mbd.protos.bg