Клиничен случай: Трахеобронхиално ангажиране при синдром на Churg–Strauss



01/08/2008
Диагностицирането на синдрома на Churg-Strauss (CSS*) може да бъде затруднено поради индолентното му протичане, асоциирано с бронхиална астма, риносинуит и периферна еозинофилия, както и допълнителното му маскиране от приложението на системни кортикостероиди за контрол на астмата. CSS трябва да се подозира при всеки пациент с лошо контролирана астма и симптоми на васкулит, дори и при липса на белодробни инфилтрати (1). През 1990 година Американското дружество по ревматология (American College of Rheumatology – ACR**) разработи критерии за диагностициране на синдрома: -анамнеза за бронхиална астма -еозинофилия над 10% в диференциалното броене на клетките -мононевропатия или полиневропатия -мигриращи белодробни инфилтрати, дължащи се на васкулит -аномалии на параназалните синуси -хистопатологични промени - инфилтрация на извънсъдовите структури с еозинофили и васкулит на малките артерии и по-рядко на вените, с некротични лезии и фиброза Наличието на четири от шестте критерия е с чувствителност 85% и специфичност 99.7% за поставяне на диагнозата. Лечението с кортикостероиди води до значително подобряване на прогнозата при тези болни, като продължителна ремисия се наблюдава в 82% от случаите. Трахеобронхиалните изменения при CSS се срещат много рядко (в литературата са описани само три клинични случая), докато паренхимни лезии в белите дробове се наблюдават в 90% от пациентите. 58-годишен мъж с петгодишна анамнеза за бронхиална астма търси медицинска помощ по повод на прогресивна парастезия и слабост от 10 дни. В началото, оплакванията са били от изстръпване на левия крак с постепенно обхващане и на другите крайници. В последствие се появила слабост в лявата ръка и десния крак както и обрив по ръцете. Едновременно с тези оплаквания, болният съобщава за прогресираща диспнея, хрипове с давност от няколко месеца, кашлица с оскъдна експекторация и хемоптое. Отрича да е имал фебрилитет, втрисане и редукция на тегло. Като съпътстващи заболявания, пациентът съобщава за гастроезофагеална рефлуксна болест (GERD) и артериална хипертония. Болният е бил на терапия с prednisone 10 mg, fluticasone/salmeterol, Aspirin, celecoxib, esomeperazole, levalbuterol и montelukast от една година, като наскоро преди хоспитализацията, е бил лекуван с пулсов стероиден курс по повод на астматичен пристъп. При прегледа е афебрилен и хемодинамично стабилен, с кислородна сатурация 98%. При аускултацията се чуват хрипове дифузно пръснати в двете белодробни половини. Установяват се множество малки еритемни лезии по гърба на двете ръце (суспектни за васкулит), скованост на лявата ръка, намалена чувствителност на дясна ръка и двете подбедрици, мускулна слабост до невъзможност за стоене прав и ходене. Параклиниката на болния е в норма. ANA са отрицателни, ревматоидният фактор е 46 IU/ml. Класическите антинеутрофилни цитоплазмени антитела С-ANCA са положителни (1:20), с отрицателни P-ANCA. IgE е повишен - 1140 IU/m. Проведените ехокардиография и лумбална пункция са в норма. При провеждането на горна назофарингоскопия се установяват промени, дължащи се на GERD. Компютърната томография с висока резолюция (HRCT) не установява белодробни инфилтрати. Функционалните тестове на дишането показват умерена обструкция с нормален дифузионен капацитет. Електромиографското изследване установява асиметрична сензорно-моторна полиневропатия. Кожната биопсия е с недиагностична стойност. Приемът на montelukast е преустановен. Започва се високодозиран петдневен кортикостероиден курс, след приключването на който невропатията, диспнеята и хипоксемията се задълбочават. При контрол на пълната кръвна картина се открива еозинофилия (19%) в диференциалното броене. Провежда се фибробронхоскопия, която установява дифузни лезии в лигавицата на трахеята и бронхите. От биопсията на тези лезии се открива алергичен ангиит и грануломатоза (Churg-Strauss синдром). Започва се лечение с prednisone и cyclophosphamide със значимо подобряване на общата симптоматика. CSS е системно заболяване, което се характеризира с типични прояви от страна на белите дробове (преходни инфилтрати), придружени от бронхиална астма (повишени серумни нива на IgE), васкулит и еозинофилия (2). Когато е засегнат гастроинтестиналният тракт, в зависимост от тежестта на еозинофилната инфилтрация, симптомите могат да бъдат от леки (парене зад гръдната кост, гадене) до силни коремни болки и диария. Развитието на CSS преминава през три фази. Продромалната фаза се характеризира с астма с/без алергичен ринит. Тя продължава години. За втората фаза са характерни еозинофилия в кръвта и засегнати тъкани със синдром на Loeffler, хронична еозинофилна пневмония или еозинофилен гастроентерит. В третата фаза се развива системен васкулит, който може да засегне всеки един орган. Най-често това са сърцето, бели дробове, бъбреци, лимфни възли, мускули и кожа, като кожното ангажиране се наблюдава при две трети от пациентите. Тези фази могат да се изявяват и едновременно. Развитието на системен васкулит е свързано с лоша прогноза. Етиологията на CSS все още остава неизвестна. Наличието на тежка астма, еозинофилия, повишени нива на IgE предполагат алергичен процес. Някои автори приемат като провокиращ фактор лекарствена свръхчувствителност към penicillin, penicillamine, йодити, левкотриенови модификатори, mesalazine. Повишените серумни нива на еозинофилния катионен протеин (маркер за еозинофилна активност) и разтворимата фракция на тромбомодулина (индикатор за ендотелно увреждане) корелират положително с експресията на IL-2 рецептора и Т-клетъчната активация. Нарушената CD95 лиганд-медиирана апоптоза на лимфоцитите и еозинофилите, която се наблюдава при синдрома, се свързва с олигоклонално разрастване на Т-клетките. Резултати от различни изследвания показаха, че Т-тлетките имат главна патогенетична роля в развитието на CSS (3). Проучване на клиникопатологичните аспекти на асоциираната със синдрома невропатия показа, че CD8 и CD4 клетките са значително повишени в сравнение с еозинофилите в биопсии на периферни нерви на пациенти със CSS, предполагайки Т-клетъчна медиирана увреда на епиневралните съдове. Диференциално-диагностично трябва да се мисли за алергична бронхопулмонална аспергилоза, кожен лимфом, левкоцитокластичен васкулит, синдром на Loeffler, ревматоиден артрит, рolyarteritis nodosa. Обикновено рентгенографията на бял дроб установява флуктуиращи пневмонични инфилтрати (синдром на Loeffler), двустранни нодуларни инфилтрати и дифузни интерстициални промени. Билатерална хилусна лимфна аденопатия също се наблюдава много често. Подкожните възли са най-често срещаните кожни лезии. Могат да се установят и петехии, пурпура или кожни инфаркти. Засягането на сърцето е най-честата причина за смърт при болни със CSS, причинена от перикардит или исхемия, дължащи се на васкулита (третата фаза на заболяването). Дифузната миокардна фиброза от грануломатозната инфилтрация води до клапни инсуфициенции. Коремни симптоми, както и артралгии, артрит или огнищен сегментен гломерулонефрит се проявяват по-рядко. Хистологичното изследване на биопсичен материал от артерия, артериола или венула (по-рядко) може да установи левкоцитокластичен или некротизиращ васкулит с ангажиране на малките и средните по размер съдове, екстраваскуларна акумулация на еозинофили и образуване на извънсъдови грануломи, които не са патогномонични и се наблюдават при грануломатозата на Wegener, нодозния полиартрит, системния лупус еритематодес, ревматоиден артрит, лимфопролиферативни заболявания и други имунореактивни състояния. Грануломите се състоят от ядро с некротични еозинофилни остатъци и колаген, заобиколени от палисадно подредени епителоидни хистоцити с няколко гигантски клетки. В ненодуларните лезии обикновено се установяват васкулит или неспецифичен периваскуларен инфилтрат от еозинофили и мононуклеарни клетки. Еозинофилия над 10% при диференциалното броене на клетките е един от критериите на ACR за заболяването. Лечението с кортикостероиди може да маскира картината на синдрома. Анемията, левкоцитозата, тромбоцитозата и повишената СУЕ, обикновено отговарят на васкулитната фаза на заболяването. При някои пациенти може да се наблюдават позитивни антинуклеарни антитела (ANA) и/или ревматоиден фактор (RF). Установяването на различните антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) определя различните фенотипове на заболяването. В около 40% от случаите на CSS се откриват ANCA, като тяхното присъствие се свързва с висока честота на гломерулонефрит, пурпура, алвеоларна хеморагия. В 80% от случаите с позитивни ANCA, антителата са перинуклеарни (P-ANCA) и са насочени към миелопероксидазата. Класическите антинеутрофилни цитоплазмени антитела С-ANCA, директно насочени срещу серин протеиназа-3, се позитивират в 10% от случаите. Васкулитните прояви са по-рядко срещани при ANCA-негативните пациенти, при които преобладават периваскуларна и тъканна еозинофилна инфилтрация. Позитивна корелация е установена между активността на заболяването и серумните нива на тромбомодулина и рецепторите за интерлевкин-2. Засягането на бъбреците е по-рядко в сравнение с другите васкулити, като най-често е с проява на огнищно сегментен гломерулонефрит. Наблюдават се умерена протеинурия и хематурия. Първа линия терапия са кортикостероидите. Леката форма на CSS може да бъде лекувана с перорални стероидни средства, но повечето автори препоръчват при тежката форма да бъдат използвани интервенозни кортикостероиди. Тази терапия се свързва с подобряване на преживяемостта на пациентите от 50% за първите три години до 75% до осмата година. След започване на кортикостероидната терапия, в първите две седмици се наблюдава нормализиране на еозинофилията, СУЕ, креатинфосфокиназата. Тогава дозата на стероидите може да бъде намалена до постигане на ремисия. Резидуалната астма или други остатъчни симптоми изискват продължителна нискодозирана терапия с prednisone. При неповлияване на васкулитните прояви от стероидната терапия, се включва cyclophosphamide. Проучвания показаха, че при случаи с тежко протичащо заболяване и със застрашаващо живота органно засягане, добавянето на cyclophosphamide подобрява прогнозата и намалява рецидивите. При по-доброкачествено протичане на CSS включването на methotrexate води до редуциране на кумулативната доза на кортикостероидите. При рефрактерни на терапията пациенти могат да бъдат включени инхибитори на тумор-некротизиращия фактор (TNF), като infliximab и etanercept. Тъй като тези биологични средства, модулиращи имунния отговор, увеличават риска за инфекции, се препоръчва комбинираното им прилагане със sulfamethoxazole-trimethoprim (с профилактична цел). (КП) * Първите описани случаи на синдрома на Churg–Strauss се базират на серия от аутопсии на пациенти, при които причината за леталния изход е била тежка бронхиална астма. Всичките са имали анамнеза за фебрилитет, хипереозинофилия и различни терминални състояния като сърдечна недостатъчност, перикардит, периферна невропатия, бъбречна недостатъчност и ангажиране на гастроинтестиналния тракт и на кожата. През 1951 година, Churg и Strauss предлагат синдрома „алергична грануломатоза и ангиит” да се различава от класическия periarteritis nodosa (PN), като специфичността на синдрома се базира на клиничната му картина (астма, еозинофилия, васкулит и извънсъдови грануломи) и патологичните му характеристики. ** American College of Rheumatology www.rheumatology.org Използвани източници: 1. Devulapally K., Bhatt N. A case of Churg-Strauss syndrome with thracheobronchial involment and pulmonary parenchymal sparing. Chest Meeting Abstracts 2007 132: 712 http://meeting.chestjournal.org 2. Rolla G., Guida G., Heffler E. Churg–Strauss syndrome: still a clinical challenge. Expert Review of Clinical Immunology , November 2007, Vol. 3, No. 6, Pages 833-837 www.future-drugs.com 3. Chen R., Sakamoto M., Ikemoto K., Abe R., Shimizu H. Granulomatous arteritis in cutaneous lesions of Churg–Strauss syndrome. J. Cutan. Pathol. 2007; 34, 330–337 www.blackwellpublishing.com/journal.asp?ref=0303-6987&site=1