Tерапия на резистентна артериална хипертония



01/06/2008

Американската кардиологична асоциация за първи път през април публикува в списание Hypertension стандарти за дефиниция, диагноза и лечение на резистентна артериална хипертония (1). Документът представлява експертен консенсус.

Резистентната хипертония е чест клиничен проблем, който се среща както в първичната, така и в специализираната медицинска дейност. Според данни от клинични проучвания, тя засяга от 20 до 30% от хипертониците.

Резистентната хипертония е състояние на повишено над горните прицелни граници артериално кръвно налягане, въпреки приложението в оптимални дозировки на три антихипертензивни медикамента от различни класове.

Пациенти, при които не може да бъде постигнат контрол на артериалното налягане (АН) с режим, включващ антихипертензивни средства от три различни класове като диуретик, АСЕ инхибитор/ангиотензин рецепторен блокер и блокер на калциевите канали, трябва да бъдат изследвани за потвърждаване на истинска резистентност към лечението.

„Псевдорезистентността” към терапията се дължи на лош комплаянс от страна на пациента (най-честата причина за неадекватен контрол на АН), неточно измерване на АН (неправилна техника) и/или на „ефекта на бялата престилка” (една пета от случаите).

За изключване на псевдорезистентност към лечението е необходимо да се проведе 24-часово амбулаторно мониториране на артериалното налягане.

Диагноза на резистентната хипертония

1. Честота. Скорошният анализ NHANES показа, че само 53% от включените хипертоници са постигнали прицелни стойности на АН 75 години той е <40%.

При високорискови пациенти със съпътстващи заболявания (диабет тип 2 или хронично бъбречно заболяване), процентът на недобре контролираната хипертония е още по-висок. Според данни от NHANES, от болните с хронично бъбречно заболяване само 37% са били с АН <130/80 mmHg, а от пациентите с диабет – само 25% са постигнали АН<130/85 mmHg.

Резултатите от ALLHAT, след период на проследяване от пет години показват, че 34% от изследваните не са постигнали адекватен контрол на АН, въпреки прилагането на средно два медикамента. Като цяло, само 49% от участниците са били с ефективен антихипертензивен контрол на терапия с един или два медикамента. След приключването на проучването, 27% от пациентите са били на комбинация от три или повече антихипертензивни средства.

Неконтролираната хипертония не е синоним на резистентната хипертония, а състояние на лош контрол в резултат на неадекватна терапия или на лош комплаянс от страна на пациентите.

2. Прогнозата при резистентна хипертония в сравнение с добре контролирани пациенти, не е изследвана задълбочено. Счита се, че сърдечносъдовият риск се повишава при наличието на продължителен период на лош контрол и наличието на съпътстващи фактори – диабет, обструктивна сънна апнея, левокамерна хипертрофия и/или хронично бъбречно заболяване.

Ограничени са данните и за намаление на риска при постигане на адекватен антихипертензивен контрол при резистентна хипертония. Според VACS е налице значително (с 96%) намаление на сърдечносъдовите събития след 18 месечен период на терапия, при използването на тройна антихипертензивна терапия, в сравнение с плацебо при болни с тежка хипертония (диастолно налягане >115-129 mmHg). Не е ясно обаче, каква част от тези предимства се дължат на успешното повлияване на резистентната хипертония.

3. Характеристики на пациентите. Повечето случаи на неконтролирана хипертония се дължат на персистиращо повишение на систолното артериално налягане. Във FHS, 90% от изследваните са постигнали прицелните стойности на диастолното налягане (<90 mmHg) и само 49% – на систолното (<140 mmHg), като този дисбаланс се е засилил с напредването на възрастта. Сходни са и данните от ALLHAT: 92% (за диастолно налягане) срещу 67% (за систолно).

Най-значимите предиктори за резистентна хипертония са: напреднала възраст, високи изходни стойности на АН; затлъстяване; увеличен прием на сол; хронично бъбречно заболяване; левокамерна хипертрофия; женски пол

Вторични причини за резистентна хипертония са: обструктивна сънна апнея; бъбречно паренхимно заболяване; първичен алдостеронизъм; стеноза на бъбречната артерия; феохромоцитом; болест на Cushing; хиперпаратироидизъм; коарктация на аортата; интракраниален тумор

Обструктивна сънна апнея се установява при 83% от пациентите с резистентна хипертония, като нарушението в съня оказва по-голямо влияние върху АН на мъжете в сревнение с жените. Точният механизъм, чрез който сънната апнея влошава хипертонията, не е добре изследван.

Първичният алдостеронизъм се среща при 20% от случаите с резистентна хипертония, като често тези болни имат нормални нива на серумен калий.

Стенозата на бъбречната артерия е най-честота причина за вторична хипертония при по-възрастните пациенти, като над 90% от стенозите са с атеросклеротичен произход.

4. Оценка на пациент с резистентна на терапия хипертония. Цел на изследването трябва да е потвърждаването на резистентост, идентифициране на причините и диагностициране на евентуални увреждания на таргетните органи (ретинопатия, хронично бъбречно заболяване, левокамерна хипертрофия).

– анамнезата има за цел да документира продължителността, тежестта и прогресията на хипертонията; комплаянса към терапията; степента на повлияване от предходно лечение, включително наличието на нежелани странични ефекти; наличие на симптоми на вторични причини за персистиращо повишение на АН.

Наличието на анамнеза на периферно или коронарно атеросклеротично заболяване повишава риска за стеноза на бъбречната артерия. Лабилната хипертония, свързана с палпитации и диафореза, преполага наличието на феохромоцитом.

– физикален преглед. Извършването на фундоскопия може да установи наличието и тежестта на ретинопатия. Установяването на шумове на каротидните, коремните или фемуралните артерии увеличава вероятността за стеноза на бъбречните артерии.

– амбулаторното измерване на АН за период от 24 часа намалява „ефекта на бялата престилка”, който може да се подозира в следните случаи: клиничното измерване на АН е по-високо от измерваното в извънболнични или амбулаторни условия; данни за епизоди на хипотония (особено ортостатична); високи стойности на АН при липса на увреждане на таргетните органи. Наличието на средно дневно артериално налягане >135/85 mmHg се счита за повишено.

– биохимичните изследвания трябва да включват метаболитен профил (натрий, калий, хлориди, бикарбонат, глюкоза, урея и креатинин); изследване на урина; сутрешен плазмен алдостерон и ренин (или плазмена ренинова активност) за скрининг на първичен алдостеронизъм.

Дори при провеждано антихипертензивно лечение (с изключение на калий-съхраняващите диуретици и особено на алдостероновите антагонисти), съотношението алдостерон/ренин е ефективен метод за скрининг за първичен алдостеронизъм, който има значима негативна предиктивна стойност.

Наличието на високо съотношение има ниска специфичност за първичен алдостеронизъм, което отразява честото наличие на хипертония с ниски стойности на ренин при пациенти с резистентна хипертония.

Специфичността на съотношението се подобрява, ако в изчислението се използва минимална плазмена активност на ренина от 0.5 ng/ml/час и/или ако се приеме, че за да се счита съотношението за високо, стойностите на плазмения алдостерон трябва да са >15 ng/dl.

Високо съотношение – 20-30 (когато плазменият алдостерон е изчислен в ng/dl, а плазмената активност на ренина – в ng/ml/час), предполага наличие на първичен алдостеронизъм, но за окончателната диагноза са необходими допълнителни изследвания.

– неинвазивни образни методи. Контрастни изследвания и компютърно томографска (СТ) ангиография се препоръчват при съмнение за стеноза на бъбречната артерия. Рискови са млади пациенти (особено жени), за които се подозира наличието на фибромускулна дисплазия, или възрастни пациенти с висок риск за атеросклеротично заболяване.

Не се препоръчва извършването на диагностични артериограми на бъбречните артерии при липсата на патологична находка на неинвазивните образни методи.

Абдоминалната СТ не се препоръчва за скрининг на надбъбречни аденоми при липса на биохимични данни за активен тумор (хипералдостеронизъм, феохромоцитом, болест на Cushing), поради ниска специфичност.

Нефармакологична терапия

– редукцията на телесното тегло, макар и да не е изследвана специфично при болни с резистентна хипертония, има доказани предимства по отношение на кръвното налягане, което може да доведе и до промяна в терапията. Резултати от скорошен обзор показват, че дългосрочното намаление на телесното тегло с 10 kg е свързано с намаление на систолното (-6 mmHg) и диастолното (-4.6 mmHg) артериално налягане.

Данни от мета-анализ сочат, че най-голямо предимство (поне по отношение на диастолното налягане) имат пациенти, които вече са на антихипертензивна терапия. Въпреки че трудно се постига и още по-трудно се поддържа, намаляването на наднорменото телесно тегло трябва да се окуражава при всички случаи на резистентна хипертония.

– ограничаването на приема на сол е с доказан ефект при болни с хипертония, което е свързано с намаление на систолното (с -5 до -10 mmHg) и диастолното (с -2 до -6 mmHg) налягане, като при възрастни пациенти предимствата са по-значителни.

– ограничаването на приема на алкохол може значително да подобри контрола на АН, чрез премахване на негативните физиологични ефекти и повишаване комплаянса на пациентите.

– увеличената физическа активност – аеробни упражнения три пъти седмично за период от три месеца, намалява стойностите на артериалното налягане при болни с тройна антихипертензивна терапия. Ефектът върху диастолното налягане се задържа и след 32 седмици с периодично физическо натоварване, дори след спирането на някои от медикаментите. На основата на тези данни, пациентите трябва да се съветват да упражняват физическа активност поне за 30 min през повечето дни от седмицата (най-добре всекидневно).

– приемът на храни, бедни на мазнини и богати на фибри намалява стойностите на систолното и диастолното налягане при пациенти с артериална хипертония. Този тип диета спомага за подобряване на контрола на АН (вероятно и при случаите с резистентна хипертония).

Терапия на вторичната хипертония

При диагностициране на първичен алдостеронизъм, феохромоцитом или болест на Cushing, се прилага специфична терапия или пациентите се насочват към съответния специалист.

– обструктивна сънна апнея. Терапията на обструктивната сънна апнея с продължително позитивно налягане във въздушните пътища (СРАР) изглежда подобрява стойностите на кръвното налягане, макар резултатите от различни клинични проучвания да са противоречиви.

Данни от контролирано изследване показват, че при болни с лека степен на хипертония, приложението на СРАР за 5.5 часа през нощта в продължение на девет седмици намалява амбулаторното систолно и диастолно налягане съответно с 10.3 и 9.5 mmHg. Изводите от друго неконтролирано проучване са сходни – приложението на СРАР за 4.2 часа през нощта в продължение на два месеца е постигнало редукция на стойностите на артериалното налягане през деня и нощта.

Обзор на рандомизираните проучвания с СРАР показва, че методът намалява кръвното налягане при хипертоници, като най-голяма полза се регистрира при тежки форма на обструктивна сънна апнея и при пациенти, които вече са на антихипертензивна терапия.

– стеноза на бъбречната артерия. Ангиопластика на фибромускулна лезия почти винаги е свързана с подобрение на свързаната с тази патология хипертония. Рестеноза в рамките на първата година настъпва при около 20% от болните.

Използването на ендоваскуларна реваскуларизация при всички пациенти е противоречиво. Лошо контролираната хипертония представлява значим сърдечносъдов риск, затова при липса на ефект от медикаментозната терапия, при тази група пациенти се предпочита ендоваскуларната ангиопластика със или без имплантиране на стент.

В момента протича най-значимото досега прoучване в тази област – CORAL, което има за цел да установи дали перкутанната интервенция със стентиране плюс медикаментозно лечение подобрява дългосрочния сърдечносъдов изход, в сравнение със самостоятелното приложение на лекарствена терапия.

Медикаментозна терапия

– приемът на медикаменти, които повлияват неблагоприятно кръвното налягане при резистентна хипертония (като нестероидни противовъзпалителни средства – НСПВС), трябва да се прекрати. Ако това не е възможно, се препоръчва използването на най-ниската ефективна доза. При започване на терапия с подобни лекарствени средства е наложително проследяване на кръвното налягане и евентуална корекция на антихипертензивната терапия. Acetaminophen е средство на избор от НСПВС при пациенти с резистентна хипертония.

Медикаменти, които взаимодействат с антихипертензивните средства: нестероидни противовъзпалителни средства (неселективни НСПВС, Aspirin, селективни Cox-2 инхибитори); симпатомиметици (назални деконгестанти, cocaine); стимуланти (methylphenidate, dexmethylphenidate, dextro-amphetamine, amphetamine, methamphetamine, modafinil); алкохол; орални контрацептиви; cyclosporine; erythropoietin, растителни продукти, съдържащи ephedra

– диуретична терапия. Натрупаният опит сочи, че немалка част от случаите на резистентна хипертония се дължат на недостатъчно използване на диуретична терапия. При изследване на сърдечния дебит, периферното съдово съпротивление и вътресъдовия обем, учени от Mayo Clinic са установили, че част от болните с резистентнта на терапия хипертония имат обемно обременяване.

Ретроспективно проучване в Rush University Hypertension Clinic показва, че неадекватният контрол върху кръвното налягане се дължи на субоптимален режим на терапия, който най-често е повлиян от включване на диуретик или промяна на вида диуретик. Данни от малко проучване показва, че приложението на furisemide подобрява сигнификантно антихипертензивния контрол при възрастни пациенти с резистентна хипертония на фона на комбинирана терапия.

Резултатите от изброените изследвания сочат, че обикновено е необходимо добавянето на диуретик за оптимизиране на контрола върху кръвното налягане. В повечето случаи, най-ефективни са дългодействащите тиазидни диуретици. В двойно-сляпо проучване, chlorthalidone 25 mg е довел до по-значимо намаление на 24-часовото амбулаторно налягане, в сравнение с hydrochlorothiazide 50 mg, като най-голяма разлика в ефектите на двата медикамента е отчетена през нощта.

При болни с хронично бъбречно заболяване (с клирънс на креатинина <30 ml/min), може да се наложи използването на бримкови диуретици за ефективен антихипертензивен контрол. Тъй като furosemide е с относително кратко действие, обикновено се налага двукратен дневен прием; като алтернатива може да се използва torsemide, който е с продължителен ефект.

– комбинирана терапия. Налице са голям брой данни, които доказват предимството на комбинирането на два антихипертензивни медикамента от различни класове. Това се отнася особено за комбинациите с тиазидни диуретици, които водят до значимо подобрение на контрола на кръвното налягане.

Като изключим проучванията за двойна антихипертензивна терапия, има малко данни за ефективността на специфични комбинации от три или повече медикамента.

Препоръките за прилагането на повече от два антихипертензивни медикамента са по-скоро базирани на емпиричен опит. Като цяло се смята, че би трябвало да се комбинират лекарствени средства с различен механизъм на действие.

Тройният лекарствен режим, включващ ACE инхибитор (или ARB), блокер на калциевите канали и тиазиден диуретик, е ефективен и с добра поносимост. Може да се прилага и с две таблетки, ако се включат някои от комбинациите с фиксирани дози.

Бета-блокерите се прилагат при хипертония с коронарна болест или сърдечна недостатъчност, но комбинирането им с алфа-блокери може да има по-значим антихипертензивен ефект.

Скорошни проучвания показаха, че и алдостероновите антагонисти могат да са от полза като допълнителна терапия при неконтролирана от няколко медикамента хипертония.

Централно действащите медикаменти също са ефективни, но имат по-голяма честота на неблагоприятни странични ефекти. Същото се отнася и за вазодилататорите hydralazine и minoxidil. Minoxidil е свързан с рефлекторно увеличение на сърдечната честота и задръжка на течности, поради което се налага добавянето на бета-блокер и бримков диуретик.

– минералкортикоидните рецепторни антагонисти осигуряват значим антихипертензивен ефект при добавянето към комбинирана терапия, поради високата честота на първичен алдостеронизъм при пациенти с резистентна хипертония.

Проучване върху 76 пациенти с резистентна хипертония показа, че добавянето на spironolactone (12.5-50 mg) води до допълнително намаляване на систолното (с 25 mmHg) и диастолното (с 12 mmHg) налягане. Това потвърждава данни от предходни изследвания, които сочат, че добавянето на spironolactonе към двойна антихипертензивна терапия намалява систолното и диастолното налягане с 24 mmHg и 10 mmHg съответно. В повечето случаи в терапията на пациентите е присъствал ACE инхибитор или ARB.

Amiloride антагонизира епителните натриеви канали в дисталните събирателни каналчета на бъбреците – действа като индиректен алдостеронов антагонист. В проучване върху 38 болни с неконтролирана хипертония и ниски стойности на ренин, включването на комбинацията amiloride 2.5/hydrochlorothiazide 25 mg дневно е довело до намаление на систолното и диастолното налягане (31 mmHg и 15 mmHg съответно). В последствие, при 26 пациенти дозата на amiloride/hydrochlorothiazide е била удвоена, което е довело до допълнителна редукция на артериалното налягане (11 mmHg и 4 mmHg съответно).

– начин на дозиране. Резултати от проучвания с амбулаторно измерване на кръвното налягане показаха, че пациентите, които приемат единия от антихипертензивните медикаменти вечер, имат по-добър контрол върху 24-часовото средно артериално налягане, особено през нощта. Това е от голямо значение, защото неконтролираните нощни стойности на АН са свързани с по-висок сърдечносъдов риск отколкото дневните. (ИТ)

Изводи за клиничната практика:

– Изменяеми фактори, свързани с начина на живот, които могат да водят до резистентна хипертония са: затлъстяване, дневен внос на сол и употреба на алкохол

– При случаите с резистентна хипертония по-често се наблюдава неконтролирано систолно АН отколкото диастолно АН

– За лечение на състоянието се препоръчва комбинирана терапия с антихипертензивни медикаменти с еднократно дневно дозиране, загуба на тегло и ограничаване на вноса на сол

– Има малко данни за най-оптималните комбинации от антихипертензивни медикаменти при пациенти с резистентна на терапия хипертония, но тройният режим от АСЕ инхибитор/ангиотензин рецепторен блокер, блокер на калциевите канали и тиазиден диуретик се свързва с добър профил на ефективност и поносимост

– От специфичните класове антихипертензивни средства, диуретиците са най-ефективни за контрол на АН при това състояние, като сhlorthalidone е за предпочитане пред hydrochlorothiazide поради по-високата си ефективност

– Meдикаментите, които антагонизират действията на минералкортикоидния рецептор като spironolactone или amiloride, могат допълнително да понижат АН при пациентите с резистентна хипертония, получаващи комбинирана лекарствена терапия.

Акроними на клиничните проучвания:

NHANES – National Health and Nutrition Examination Survey

FHS – Framingham Heart Study

ALLHAT – Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

VACS – Veterans Administration Cooperative Studies

CORAL – Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions

VASDTCS – Veterans Affair Single Drug Therapy Cooperative Study

Използван източник:

1. Calhoun D., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008, 51:1403-1419 http://hyper.ahajournals.org/cgi/reprint/51/6/1403