Системни ефекти на PDE-5 инхибиторите



01/06/2008
Инхибиторите на фосфодиестераза-5 (PDE-5) потискат селективно PDE-5 ензимите, които са разпространени в различни органи и тъкани (тъкан на пениса, тромбоцити, кръвоносно съдове, гладки мускули). Ефектите върху тези структури доведоха до създаването на медикаменти за лечение на еректилна дисфункция (ЕД) и пулмонална артериална хипертония (ПАХ) (1). PDE-5 инхибиторите предизвикват релаксация на гладките мускули и вазодилатация, които са свързани с ерекция на пениса. В комбинация с инхибитори на простагландините, те предизвикват вазодилатация на белодробните съдове, чрез което намаляват пулмоналното артериално налягане и съпротивление. PDE-5 инхибиторите намаляват в лека степен системното артериално налягане, увеличават сърдечния индекс и повишават коронарния кръвоток. На фармацевтичния пазар се предлагат следните медикаменти от тази група: sildenafil, tadalafil и vardenafil. Te имат висока селективност спрямо PDE-5 ензимите, като притежават сходно фармакологично действие, но се различават във фармакокинетиката си. Досега са налице оскъдни данни за дългосрочното приложение на PDE-5 инхибиторите и техните ефекти върху органите и системите. ЕД е често срещана, и е свързана с ендотелна дисфункция и други съпътстващи заболявания. Редица проучвания доказаха мястото на ЕД като ранен маркер за сърдечносъдови заболявания. През 1998 година FDA одобри sildenafil - първият PDE-5 инхибитор за перорално приложение при ЕД, който се превърна в един от най-продаваните медикаменти в света; tadalafil и vardenafil са регистрирани в Европа и САЩ през 2003-2004. Увеличеното приложение на PDE-5 инхибиторите наложи внимателна оценка на системните ефекти на тази група лекарства. PDE-5 инхибират селективно цикличния гуанозин монофосфат (cGMP) специфичния PDE-5 ензим, което повишава нивата на cGMP и азотен окис/оксид (NO). Сексуалната стимулация предизвиква локално освобождаване на NO, което заедно с потискането на PDE-5, повишава нивата на cGMP в corpus cavernosum. Увеличеното ниво на cGMP води до намаляване на вътреклетъчния калций, релаксация на гладките мускули в corpus cavernosum и повишен кръвоток в еректилната тъкан. Едновременното приложение на инхибитори на цитохром P450 3A4 (erythromycin, ketoconazole, itraconazole), както и на неспецифичния инхибитор cimetidine, могат да повишат плазмените нива на PDE-5 инхибиторите. Засега обаче е спорно дали това взаимодействие е от клинично значение. Докато трите инхибитори на PDE-5 имат сходен механизъм на действие, има разлики във фармакокинетичните им параметри. - sildenafil първоначално е разработван във Великобритания като селективен инхибитор на PDE-5, който да увеличава NO/cGMP при пациенти със стенокардия и коронарна болест. Медикаментът е патентован през 1996, а одобрението за приложение при ЕД е от 1998. - vardenafil e одобрен от FDA през 2003; механизмът му на действие е сходен с този на sildenafil. - tadalafil e одобрен от FDA през 2003 за лечение на ЕД; за разлика от другите два представителя на тази група, той има по-продължително действие (Т 1/2 17.5 часа). Ефективността и безопасността на PDE-5 инхибиторите е доказана в редица клинични проучвания при разнообразна етиология, възраст и етническа популация. Данните сочат, че най-трудно на лечение с тях се поддават болни с диабет, исхемична болест, радикална простатектомия и възраст >65 години. Въпреки че началото на действие може да варира от 15 до 60 min, e необходимо да се обясни на пациентите, че могат да очакват максимален отговор след около час. Ефекти на PDE-5 инхибиторите върху органите и системите - диабет тип 1 и 2. Резултати от многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за приложението на tadalafil (10 или 20 mg) при 216 пациенти с различна степен на ЕД и диабет тип 1 или 2 показват, че медикаментът ефективно подобрява еректилната функция, независимо от типа диабет, антидиабетна терапия, изходни нива на кръвната глюкоза и наличието на микросъдови усложнения. Друго проучване установи сигнификантно подобрение на симптоматиката при приложението на sildenafil при диабетици с ЕД. И двете изследвания доказват ефективността на PDE-5 инхибиторите при пациенти с диабет. - напреднала възраст. PDE-5 инхибиторите са с доказана ефективност при възрастни (>65 години) пациенти с ЕД. В проучване, включващо болни >70 години, е установено, че приложението на sildenafil е довело до успешен полов акт при 69% от изследваните срещу 22% в контролната плацебо група. Анализът на данни от фаза 2 клинично изследване с vardenafil, което има за цел да установи ефектите при различни възрастови групи (65 години), показва сходна ефективност на медикамента в двете груп, при сходна честота на неблагоприятните странични действия. - исхемична болест на сърцето (ИБС). Пациенти с ЕД и ИБС имат сигнификантно подобрение на симптоматиката при използването на PDE-5 инхибитори. Тези ползотворни ефекти са доказани в мета-анализ на 11 рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания с общо 357 болни. Оценката е извършена чрез точкова система за способността за постигане и поддържане на ерекция (International Index for Erectile Function - IIEF) при приложение на sildenafil, в сравнение с плацебо. - ефекти върху белите дробове. Секрецията на NO от белодробния ендотел играе важна роля за подобряване на специфичния капацитет на циркулацията, адаптиране към локални промени в кръвотока, поддържане на нормален тонус и пропускливост на кръвоносните съдове. Пулмоналната артериална хипертония (ПАХ) може да се прояви с увеличено налягане на пълнене на лява камера при наличие на нормално пулмонално съдово съпротивление; белодробно съдово или паренхимно заболяване с увеличение на пулмоналното съдово съпротивление или комбинация от тези фактори. Повечето данни за първична ПАХ говорят за нарушен баланс между ендотелните вазодилататорни фактори (простагландин I2, NO) и вазоконстрикторните медиатори (ендотелин-1, тромбоксан А2), като нетният ефект се изразява в прекапилярна пулмонална хипертония. Вторичната ПАХ в повечето случаи е резултат на сърдечна недостатъчност, остър респираторен дистрес синдром, след белодробна трансплантация и белодробна емболия. Скорошни изследвания показаха ефективността на PDE-5 инхибиторите при ПАХ, което се дължи на факта, че кодиращият ген за PDE-5 се експресира във висока степен в белите дробове. Проучване на Guazzi и сътр. сочи, че приложението на sildenafil при болни със стабилна сърдечна недостатъчност (NYHA клас II-III) намалява пулмоналното систолно (с 21.8%) и диастолно (с 20.7%) налягане, както и артериалното съпротивление (с 45.1%), без това да влияе върху сърдечния индекс и пулмоналното артериално вклинено (wedge) налягане. Според авторите, sildenafil намалява вторичната ПАХ чрез намаление на артериалното съпротивление, улесняване на газообмена и подобрява цялостния физически капацитет и дихателна ефективност при пациенти със сърдечна недостатъчност. Lepore и сътр. са изследвали хемодинамичните ефекти на sildenafil 50 mg самостоятелно или в комбинация с инхалаторен NO при девет болни с тежка форма на ПАХ. Резултатите показват, че комбинацията от кислород, NO и sildenafil намалява в по-значима степен белодробното съдово съпротивление, в сравнение с O2/NO. Проучване на Mickelakis и сътр. показа намаление на пулмоналното съдово съпротивление при комбинацията PDE-5 инхибитор и NO при 13 пациенти с ПАХ. Досега има малко данни за ефектите на vardenafil и tadalafil върху пулмоналното кръвообращение. Клиничен случай на 72-годишна пациентка с ПАХ, при която е постигнато значимо подобрение във функционалния клас по NYHA, артериалната оксигенация и систолното пулмонално налягане след приложение на tadalafil за период от шест месеца, е докладван от Palmieri и сътр. Намалението на пулмоналното артериално съпротивление и налягане при сърдечна недостатъчност е очакван ефект от комбинацията NO/PDE-5 инхибитор, особено след като се установява нарушение в освобождаването на NO при ПАХ с последваща вазоконстрикция. PDE-5 инхибиторите улесняват газообмена през алвеоло-капилярната мембрана. Поради вазодилатативния ефект на тези медикаменти върху пулмоналните съдове, те могат да се прилагат в комбинация с простагландинови инхибитори при лечението на ПАХ. - миокарден контрактилитет. ЕД има някои сходни изменяеми рискови фактори за сърдечносъдови заболявания като атеросклероза, хипертония, дислипидемия, диабет, тютюнопушене, затлъстяване и намалена физическа активност. Тъй като PDE-5 се открива в гладките мускули на системните артерии и вени, приложението на PDE-5 инхибитори е свързано с редица сърдечносъдови ефекти. Засега липсват категорични данни за ефектите на PDE-5 инхибиторите върху миокардния контрактилитет. Проучване на Corbin и сътр. установи, че sildenafil няма директни инотропни ефекти върху сегменти от миокарда. Подобно, при пациенти с тежка коронарна болест или стабилна ИБС не са наблюдавани значителни промени в сърдечния дебит след перорално или интравенозно приложение на sildenafil. При здрави доброволци, Borlaug и сътр. са установили, че sildenafil потиска бета-адренергичната систолна функция. Необходими са допълнителни проучвания, които да изследват ефектите на PDE-5 инхибиторите върху миокардния контрактилитет, и особено тези на vardenafil и tadalafil. - централна и периферна хемодинамика. Sildenafil предизвиква периферна артериална и венозна вазодилатация. Това може да бъде обяснено с повишените нива на cGMP в гладката мускулатура на кръвоносните съдове. Резултати от рандомизирано, контролирано проучване при пациенти с диагностицирана коронарна болест сочат, че приложението на sildenafil не е имало ефект върху сърдечната честота, сърдечния индекс или индуцирания от физическо натоварване индекс на движение на камерната стена. В друго изследване, при пациенти с коронарна болест и стабилна стенокардия, интравенозното приложение на sildenafil e намалило системното и пулмоналното артериални налягания и сърдечния дебит с 8%, 25% и 7%. Редица проучвания оценяват ефектите на PDE-5 инхибиторите върху кръвното налягане и сърдечната честота. Малки и преходни намаления на систолното и диастолното артериално налягане (-8/-5 mmHg в легнало положение) са установени 1-2 часа след перорално приложение на sildenafil, което съвпада с пика на серумната му концентрация. Интересен е фактът, че това намаление на кръвното налягане не е било зависимо от възрастта на пациета или приложената доза sildenafil. Липсата на ясно изразена зависимост доза/ефект може да се обясни със степента на инхибиция на PDE-5. Не са отчетени значими ортостатични ефекти или разлики по отношение на стойностите на кръвносто налягане при млади и възрастни болни. Намалението на кръвното налягане от sildenafil е изразено в лека степен и поради това не тригерира рефлекторно увеличение на сърдечната честота. Възможен е лек симпатиков отговор директно върху кръвоносните съдове, който е отговорен за поддържане на кръвното налягане без предизвикване на рефлекторна тахикардия. Mahmud и сътр. са установили намаление на систолното и диастолното кръвно налягане без значителни промени в сърдечната честота при пациенти на антихипертензивно лечение (монотерапия или двойна комбинация, включваща amlodipine, диуретици, ACE инхибитори и/или diltiazem) и терапия със sildenafil. Подобни ефекти са регистрирани при болни с ЕД на лечение с tadalafil или vardenafil. В проучване върху здрави доброволци, приложението на tadalafil 10 или 20 mg e довело до малко, но статистически сигнификантно намаление на систолното и диастолното налягане, но без неблагоприятни странични ефекти върху хемодинамиката. При директно сравняване на sildenafil (50 mg) и vardenafil (10 mg) е отчетено намаление на систолното (sildenafil: -4.7 mmHg, vardenafil: -5.4 mmHg) и диастолното кръвно налягане (sildenafil: -4 mmHg, vardenafil: 5 mmHg), при леко увеличение на сърдечната честота (sildenafil: 1.2 удара/мин, vardenafil: 2.4 удара/мин). PDE-5 инхибиторите се толерират добре при приложението на различни антихипертензивни средства като бета-блокери, блокери на калциевите канали и ACE инхибитори. Въпреки това, те трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти на терапия с алфа-блокери, тъй като това може да доведе до изразена вазодилатация и хипотония. Комбинирането на PDE-5 инхибитори с нитрати или други донори на NO (натриев нитропрусид) е противопоказано, тъй като води до кумулативна хипотония, която може да е животозастрашаваща особено при пациенти с коронарна болест и критична аортна стеноза. - коронарен кръвоток. Sildenafil увеличава селективно концентрацията на cGMP в гладката съдова мускулатура на коронарните артерии. Концентрации от 10-100 nM са свързани с пропорционален доза/ефект, като по-нататъшно увеличение на концентрацията няма влияние върху нивата на cGMP. При опитни животни Traverse и сътр. са установили, че sildenafil увеличава коронарния кръвоток, което се дължи на лека вазодилатация на резистивните съдове. Приложението на sildenafil намалява миокардната хипоперфузия индуцирана от физическо натоварване при наличието на стеноза на лява предна десцендентна коронарна артерия (LAD), което се дължи на директен ефект върху коронарната микроциркулация. Herrmann и сътр. са установили сигнификантно увеличение на коронарния резерв при наличие или липса на коронарни стенози, без промяна в коронарния кръвоток. Поради това се счита, че sildenafil за разлика от нитатите не води до „феномен на открадване”. - сърдечна недостатъчност (СН). ЕД се среща при около 75% от болните с хронична СН. Ефективността и безопасността на PDE-5 инхибиторите при мъже със СН е доказана в няколко проучвания. Bocci и сътр. са установили подобрения в индекса EDITS (Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction) по отношение на честотата на успешна пенетрация и поддържане на ерекция след пенетрация. Webster и сътр. са доказали сигнификантно подобрение на IIEF при 35 мъже със СН при терапия с фиксирани дози sildenafil за период от 12 седмици. Приложението на медикамента е довело до подобрение в качеството на живота и до намаление на депресивните епизоди, в сравнение с палцебо. Katz и сътр. са изследвали ефективността и безопасността на sildenafil при болни с ЕД и стабилна СН, като са установили сигнификантни подобрения по отношение на честотата на ерекция (със 74%) и способността за поддържане на пенетрация (68%), в сравнение с контролната плацебо група (18 и 16% съответно). Засега липсват данни за ефектите на vardenafil и tadalafil при пациенти със СН. Sildenafil е ефективен и безопасен при пациенти с ЕД и съпътстваща СН - тромбоцити. Човешките тромбоцити съдържат PDE-5. Първоначалните данни сочат, че sildenafil няма директни ефекти върху тромбоцитната функция, но потенциира в ниска степен инхибиторните ефекти на отделения от натриевия нитропрусид или аденозин дифосфат NO-индуцираната тромбоцитна агрегация. Комбинацията sildenafil плюс натриев нитропрусид в ниски концентрации частично инхибира индуцираното от тромбин освобождаване на серотонин. Тъй като sildenafil не е изследван при пациенти с нарушения в коагулацията или на терапия с антитромбоцитни средства (ticlopidin, clopidogrel или dipyridamole), е необходимо при тази група болни медикаментът да се прилага с повишено внимание. Ефектите на vardenafil и tadalafil върху тромбоцитите не са ясни, но като цяло се смята, че PDE-5 инхибиторите имат антиагрегантен ефект върху тромбоцитите, клиничното значение на който не е напълно изследван. - гастроинтестинален тракт. Има малко данни за ефектите на PDE-5 инхибиторите върху гастроинтестиналния тракт. Проучвания върху опитни животни показват, че тази група медикаменти потискат гладката мускулатура. Според Araujo и сътр., sildenafil има инхибиторен ефект върху дуаденалната контрактилност, което най-вероятно се дължи на вторично интрацелуларно акумулиране на cGMP. Подобни са резултатите на Zhang и сътр. при изследване на ефектите на sildenafil върху контракции на хранопровода и релаксацията на долния езофагеален сфинктер. Установено е, че медикаментът намалява амплитудата на езофагеалните контракции и понижава налягането на долния езофагеален сфинктер. Sildenafil увеличава постпрандиалния обем на стомаха и времето за изпразване, което най-вероятно се дължи на индуцирана от NO гладкомускулна релаксация. - ендотел. Смята се, че ендотелната дисфункция е свързана с намалена продукция на NO. Някои проучвания установиха ползотворни ефекти на PDE-5 инхибиторите върху ендотела при хора с диабет. Приложение на sildenafil може да намали ендотелната дисфункция при продължителна исхемия/реперфузия, което се дължи на отваряне на ATP-зависимите калиеви канали. Tadalafil също подобрява ендотелната функция при пациенти с повишен сърдечносъдов риск, което се запазва до две седмици след прекратяване на терапията. Налице са противоречиви данни за ефектите на PDE-5 инхибиторите при индуцирана от тютюнопушенето ендотелна дисфункция. Dishy и сътр. не са установили сигнификантни промени в медиираната от кръвотока дилатация на a. brachialis и при постисхемична реактивна хиперемия при приложението им при пушачи. От друга страна, Katz и сътр. съобщават за повишена, зависима от ендотела и медиирана от кръвотока вазодилатация при пациенти с хронична СН. - зрителна функция. Ефектът на sildenafil върху PDE-5 е около 10 пъти по-силен, в сравнение с PDE-6 – ензим, който се открива в ретината. Тази по-ниска селективност е причина за нарушенията, свързани с цветно зрение при високи дози или повишени плазмени нива. Преходни зрителни нарушения са съобщавани при болни на терапия със sildenafil, особено при високи (>10 mg) дози. При пациенти с наследствени нарушения на PDE-6 в ретината (например retinitis pigmentosa), sildenafil трябва да се прилага с повишено внимание. В периода 2000-2005 са съобщени случаи за връзка между PDE-5 инхибиторите и не-артериитната исхемична оптична невропатия (NAION), и обструкция на цилиоретиналната артерия. NAION е исхемичен феномен, дължащ се на констрикция на артериолите на зрителния нерв. Смущението в кръвоснабдяването на нерва води до неговото увреждане и до появата на разностепенна унилатерална внезапна загуба на зрение, включително и на слепота. Зрителното нарушение може да бъде реверзибилно или перманентно, и да засегне едното или и двете очи. Анализ на клиничните данни от повече от 13 000 пациенти (35 000 пациент-години) показват честота на NAION от 2.8 случая на 100 000 пациент-години, което е сходно с честотата на заболяването в популацията на възраст >50 години в САЩ (2.52 на 100 000 пациент-години). Въпреки съобщените единични случаи на това усложнения при приложението на PDE-5 инхибиторите, нови данни не потвърждават повишена честота на NAION при терапия на ЕД. - мозъчен кръвоток. Наскоро бе установено наличието на PDE-5 в мозъчната тъкан и по-специално в cerebellum, hippocampus и горния цервикален ганглион. Според Kruuse и сътр., sildenafil няма съдоразширяващ ефект върху мозъчните артерии и мозъчния кръвоток. Това се потвърждава и от проучване на Arnavaz и сътр., които не установяват сигнификантна промяна в скоростта на мозъчния кръвоток на a. cerebri media преди и след приложението на sildenafil. Продължителна терапия с PDE-5 инхибитори Проучване на Takimoto и сътр. установи, че блокирането на катаболизма на cGMP при продължително (девет седмици) приложение на sildenafil при опитни животни, е свързано с потискане на хипертрофията на миоцитите и подобрение на сърдечната функция при хронично тензионно миокардно обременяване. На тази основа може да се предположи, че PDE-5 инхибиторите могат да са ново средство за лечение на миокардна хипертрофия и камерно ремоделиране. Досега са публикувани няколко проучвания, които изследват ефектите на PDE-5 инхибиторите при дългосрочно приложение. Stiebellehnet и сътр. са анализирали продължителното приложение на sildenafil при болни с ПАХ, които са и на интравенозна терапия с epoprostenol. Приемът на sildenafil за период от пет месеца е подобрил пулмоналната хемодинамика и качеството на живот, без сериозни странични действия като системна хипотония или намалена артериална оксигенация. Данни от малко проучване върху 14 болни с ПАХ сочат, че едногодишният прием на sildenafil е довел до повишен физически капацитет и увеличен пулмонален кръвоток, без промяна в пулмоналното налягане и наличие на значими странични ефекти. PDE-5 инхибиторите имат благоприятен ефект при хронична тромбоемболична ПАХ, която води до повишено съпротивление в кръвоносните съдове след емболизацията. Терапията със sildenafil за период от шест месеца е подобрила физическия капацитет и пулмоналната хемодинамика. Наскоро публикуван клиничен случай показва, че sildenafil е безопасен при терапия в продължение на 323 дни на 14-месечно дете с оперативно коригирана транспозиция на големите артерии, вентрикулосептален дефект и ПАХ. След проведено лечение с NO и sildenafil, пулмоналното налягане се е нормализирало без значими нежелани действия. Продължителната терапия с tadalafil има благоприятен ефект върху системната ендотелна дисфункция, свързана с ЕД. При 32 пациенти Rosano и сътр. са приложили tadalafil (20 mg) или плацебо за период от четири седмици. Първични крайни точки на проучването са били: медиирана от кръвотока вазодилатация на брахиалната артерия, отношението нитрати/нитрити, нива на ендотелин-1. След период на проследяване от четири седмици е установено сигнификантно подобрение на медиирана от кръвотока вазодилатация на брахиалната артерия. В сравнение с плацебо, tadalafil е довел до повишение на отношението нитрити/нитрати и намаление на нивата на ендотелин-1, което показва подобрение в ендотелната функция след продължително приложение на медикамента. Централните хемодинамични ефекти на tadalafil са изследвани в 26-седмично рандомизирано, плацебо-контролирано проучване. Резултатите не показват разлика в систолното и диастолното налягане между двете групи, което предполага липса на значителна промяна в хемодинамиката при продължително лечение с tadalafil. (ИТ) sildenafil е регистриран в България (www.bda.bg) с търговското име Viagra и Revatio на Pfizer tadalafil е регистриран в България с търговското име Cialis на Eli Lilly vardenafil е регистриран в България с търговското име Levitra на Bayer За допълнителна информация: Медицинска База Данни (http://mbd.protos.bg): Таргетна терапия на пулмоналната артериална хипертония. MD 2008 март Еректилната дисфункция като сърдечносъдов рисков фактор. MD 2007 септември Терапия на еректилната дисфункция с инхибитори на PDE5. MD 2006 декември Levitra - ефективен с първата доза при еректилна дисфункция с придружаващи заболявания. MD 2006 декември Vardenafil и sildenafil – „head to head“ проучване. MD 2006 декември Сравнително проучване на ефективността на vardenafil и sildenafil. Кардио D 2006 ноември Ново проучване сочи, че Levitra е предпочитана пред Viagra и я превъзхожда по някои показатели. MD, 2006 октомври Медикаментите за лечение на еректилна дисфункция с потенциален риск от очни проблеми? MD 2005 октомври Sildenafil citrate (Revatio) на фирма Pfizer. MD 2005 септември Sildenafil подобрява еректилната дисфункция при мъже на диализа Доктор D 2005 април Сигурност при лечението със sildenafil (Viagra) на еректилната дисфункция при диабет. Доктор D 2005 април Селективните инхибитори на фосфодиестераза тип 5 повишават нивата на тестостерона. MD 2004 ноември Приложение на vardenafil за лечение на еректилна дисфункция при диабет. Доктор D 2004 октомври Pfizer съди лекарствени пирати в интернет. MD 2004 октомври Еректилната дисфункция - нов маркер за латентна коронарна болест при мъжете с диабет. MD 2004 септември Еректилната дисфункция – тих зов за помощ. Доктор D; 2004 април Еректилната дисфункция е често страдание, но за него се говори рядко. Доктор D; 2004 април Използван източник: 1. Schwarz E., Kapur V. Rodriguez J. et al. The effects of chronic phosphodiesterase-5 inhibitor use on different organ systems. Int J Impot Res 2007; 19 (2): 139-148 www.nature.com/ijir/index.html