Ролята на сlindamycin в лечението на инфекциите в детска възраст



01/06/2008
Сlindamycin е важна част от антибактериалната терапия в детска възраст, не само като алтернатива в лечението на тежки Грам-позитивни аеробни и анаеробни инфекции, но и като антибиотик с нарастваща значимост при придобитите в обществото метицилин-резистентни стафилококови инфекции (CA-MRSA)*, според обзор, публикуван в списание Pediatric Pharmacotherapy (1). Сlindamycin е полусинтетичен дериват на lincomycin, създаден в средата на 1960-те години. Още от излизането си на фармацевтичния пазар, clindamycin се утвърждава като водещ медикамент в лечението на анаеробните инфекции, както и като подходяща алтернатива при болни с Грам-позитивни инфекции, алергични към бета-лактамните антибиотици. Clindamycin се свързва обратимо с 50S-субединицата на рибозомите, като по този начин възпрепятства синтезата на бактериалните протеини. Има изразен бактериостатичен ефект срещу повечето Грам-позитивни аероби и анаероби, както и срещу някои Грам-негативни анаероби и протозои (Toxoplasma gondii, Babesia spp, и Plasmodium falciparum). Сlindamycin e с доказана активност in vivo и in vitro срещу следните причинители: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Clostridium perfringens, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus anaerobius, Prevotella melaninogenica. В in vitro условия медикаментът е ефективен срещу Bacillus spp, Corynebacterium diphtheria, Nocardia spp, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus viridians, Actinomyces israelii, Bacteroides spp, Bifidobacterium spp, както и срещу анаеробите Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Finegoldia magna, Micromoas micros, Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Propionibacterium acnes. Данните от проучвания показват, че clindamycin е активен и срещу инфекции, причинени от Chlamydia trachomatis и Gardnerella vaginalis в женската популация, както и за ерадикация на Helicobacter pylori. Предполага се, че това антибактериално средство притежава и имуномодулаторни свойства. В експериментални модели той възпрепятства адхезията на бактериите към лигавиците, улеснява хемотаксиса, опсонизацията и фагоцитозата на неутрофилите и потиска освобождаването на проинфламаторните цитокини интерлевкин 1бета (IL-1beta), тумор некротизиращ фактор алфа (ТNF-alpha) и повишава нивата на интерлевкин 6 (IL-6). Клинични проучвания при деца Clindamycin е стандарт в лечението на остеоартрита и остеомиелита, при които се предполага участието на анаероби, както и на тежките възпаления на кожата и меките тъкани. Медикаментът е алтернатива в терапията на инфекции, предизвикани от бета-лактам резистентни бактериални причинители. През последните години, поради значимото нарастване на честотата на CA-MRSA инфекциите в детската популация, clindamycin се превърна в средство на първи избор в тяхното лечение. През 1998, Herold и сътр. съобщават за 25-кратно увеличаване на честотата на хоспитализациите поради тежки MRSA инфекции при здрави деца, без подлежаща патология (2)! Резултатите от няколко клинични изследвания доказват ефективността на clindamycin като част от терапевтичния режим при CA-MRSA инфекции - целулит, абсцеси, пневмонии и остеомиелит. През 2002, Martinez-Aguilar и сътр. от Texas Children’s Hospital анализират данните при 99 деца, хоспитализирани с тежки инвазивни инфекции, причинени от S. aureus, от които 46 – от MRSA и 53 от метицилин-чувствителни щамове (MSSA) (3). В групата с MRSA, clindamycin е бил използван като терапия на първи избор при 39 деца, като при 20 от тях, той е бил единствен антибактериален медикамент. При останалите са били включени и vancomycin или бета-лактамен антибиотик. От пациентите с MSSA - 24 са получавали clindamycin. Средната продължителност на фебрилитета е била три дни в групата с MRSA инфекции и два дни при случаите с MSSA. Лечението с clindamycin е било асоциирано с по-бързо негативиране на хемокултурите в двете групи. Авторите заключават, че clindamycin е ефективен при лечение на стафилококови инфекции в детската популация. Екипът на Arnold провежда ретроспективно изследване при 158 деца, приети в Le Bonheur Children’s Medical Center в периода 2000-2004 с данни за остеомиелит. Те установяват, че честотата на инфекциите с МSSA не се променя за дадения период (10-13%), докато тази на MRSA се увеличава от 4 на 40% (4). Броят на субпериосталните абсцеси и проведените хирургични интервенции е бил по-голям в групата с MRSA, съпоставени с MSSA (71% спрямо 38%, съответно, р=0.02 и 91% спрямо 62%, р<0.001). Продължителността на болничния престой също е била по-голяма в групата с MRSА (средно 10 дни спрямо седем дни за MSSA, р=0.001) Clindamycin не е бил рутинно използван в началото на изследването, но с нарастване на честотата на MRSA, aнтибиотикът е бил включен като част от терапевтичната схема. От 47 MRSA изолата, 46 са били чувсвителни на clindamycin. Guss и Kazahaya съобщават подобни резултати при 62 деца, претърпели хирургична интервенция по повод на бактериален шиен лимфаденит, усложнен с абсцес, диагностицирани в периода 2000-2006. При 49 пациенти причинителят е бил идентифициран, като в случаите на S. aureus, 27% са били инфектирани с MRSA. Всички случаи на MRSA са били диагностицирани след 2003 (5). Ефективността на clindamycin е била доказана и при лечението на тежки неонатални инфекции. През ноември 2007, Forunov и сътр. от Texas Children’s Hospital, публикуват резултатите от ретроспективно проучване при новородени. От общо 126 стафилококови инфекции (целулит и абсцес при 68, пустулозен обрив при 43 и инвазивна инфекция при 15 от децата), 84 са били MRSA (6). При новородените с доказана CA-MRSA, clindamycin е бил използван в 51% от случаите. Общо 49 деца са получили антибиотика, като след първоначалното парентерално приложение, терапията е била продължена с пероралната форма. Clindamycin е бил най-често използваният перорален антибиотик както при MRSA, така и при MSSA. Само един пациент не се е повлиял от лечението. Нежелани реакции Най-честите нежелани реакции, свързани с приложението на clindamycin, включват безапетитие, гадене, повръщане и диария. По-рядко се срещат прояви на непоносимост като обриви и уртикария. Има единични съобщения за анафилаксия, синдром на Stevens-Johnson и erythema multiforme. Бързото венозно въвеждане на медикамента води до хипотония, аритмии и сърдечен арест. Други възможни нежелани реакции са развитието на езофагит, повишени чернодробни ензими, олигурия, протеинурия, транзиторна левкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза и полиартрит. Подобно на останалите антибиотици, лечението с clindamycin може да доведе до нарушаване на нормалната чревна микрофлора и свръхрастеж на Clostridium difficile, с последващо развитие на Clostridium difficile-асоциирана диария (CDAD). Поради риск за тежък колит и от съображения за безопасност, продължителното системно приложение на clindamycin трябва да бъде ограничено до случаите с тежки, животозастрашаващи инфекции и при липса на алтернативна терапия. Дозиране Парентералната доза на clindamycin при деца е 20-40 mg/kg дневно, разделени на всеки шест или осем часа. При новородени дозата се определя в зависимост от гестационната възраст и теглото. При недоносени, с тегло под 2000 грама, clindamycin се прилага в доза 10 mg/kg, разделени в два приема през 12 часа. При тези над 2000 грама, дозата е 20-30 mg/kg дневно, разделена в три-четири приема. При възрастни се препоръчва дозата за парентерално приложение да не надвишава 600-1200 mg дневно. При деца дозата за перорално приложение варира от 8-16 до 20 mg/kg дневно, разделени на три-четири приема. При възрастни се препоръчва 150-300 mg на всеки шест часа до 300-450 mg четири пъти дневно при тежки инфекции. Антибиотикът трябва да се приема с по-голямо количество вода, за да се избегне развитието на езофагит. От създаването си преди близо 40 години, clindamycin се е утвърдил като важна терапевтична алтернатива при тежки грам-позитивни аеробни и анаеробни инфекции. Поради нарастващата честота на CA-MRSA, приложението на clindamycin ще продължава да се увеличава, прогнозират експертите. (КД) * community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) Използвани източници: 1. Buck M. Use of clindamycin in pediatric infections. Pediatr Pharm 2008; 14(2) http://www.healthsystem.virginia.edu/internet/pediatrics/pharma-news/feb2008.pdf 2. Herold B., Immergluck L., Maranan M. et al. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children with no identified predisposing risk. JAMA 1998; 279: 593-8 http://jama.ama-assn.org 3. Martinez-Aguilar G., Hammerman W., Mason E. et al. Clindamycin treatment of invasive infections caused bycommunity-acquired, methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus in children. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 593-8 www.pidj.com 4. Arnold S., Elias D., Buckingham S. et al. Changing patterns of acute hematogenous osteomyelitis and septic arthritis: emergence of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Pediatr Orthop 2006; 26: 703-8 www.pedorthopaedics.com 5. Guss J., Kazahaya K. Antibiotic-resistant Staphylococcus aureus in community-acquired pediatric neck abscesses. Internat J Pediatr Otorhinolaryngol 2007; 71: 943-8 www.sciencedirect.com 6. Forunov R., Hulten K., Hammerman W. et al. Evaluation and treatment of community-acquired Staphylococcus aureus infections in term and late-preterm previously healthy neonates. Pediatrics 2007; 120: 937-945 http://pediatric.aappublications.org