Роля на acarbose в комбинираната терапия на диабет тип 2



01/06/2008
Приложението на acarbose, в комбинация с оптимален контрол на хипертонията и на липидните нарушения, представлява съвременен подход за лечение на диабет тип 2, според обзорна статия, публикувана в списание Diabetes, Stoffwechsel und Herz (1). За разлика от механизма на действие на инсулинотропните и неинсулинотропните перорални антидиабетни средства (ПАДС), acarbose намалява и забавя повишенията на кръвната глюкоза след прием на въглехидрати (редуцира постпрандиалните пикове) посредством компетитивно инхибиране на глюкозидазите в горния отдел на интестиналния тракт. Благодарение на този механизъм на действие и на клиничните си ефекти, алфа-глюкозидазният инхибитор acarbose (Glucobay, Bayer-Schering) може да се използва като монотерапия и в комбинация с други ПАДС или с инсулин. Прилаган в препоръчваните терапевтични дози, Glucobay предлага допълнителни ползи за намаляване на нивата на гликирания хемоглобин - А1с (с 0.8-0.9%), кръвната глюкоза на гладно (0.6-1.1 mmol/l) и особено изразено на постпрандиалната кръвна глюкоза (с 2.4-3.2 mmol/l). Медикаментът има неутрален ефект върху теглото за разлика от сулфонилурейните препарати (СУП), тиазолидиндионите или инсулина, които водят до неговото допълнително увеличаване. Абсорбцията на глюкозата в кръвта зависи от скоростта на разграждане на приетите с храната въглехидрати в олигозахариди и монозахариди. Разграждането на олигозахаридите в монозахариди се осъществява от алфа-глюкозидазите в тънките черва. Само монозахаридите могат да преминат в гастроинтестиналната стена и да постъпят в кръвообращението. Тъй като аcarbose има приблизително 105 пъти по-висок афинитет към алфа-глюкозидазите от олигозахаридите, то медикаментът забавя скоростта на образуване на монозахаридите и вследствие на това намалява значимо тяхната бионаличност, водеща до повишения (пикове) на кръвната глюкоза след нахранване. Забавеното разграждане на олигозахаридите им позволява да достигнат до долните отдели на тънките черва - в дисталния илеум и в колона те стимулират секрецията на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1). Този инкретин, чиято секреция е намалена при диабет тип 2, води до стимулиране на ендогенната продукция на инсулин и до намаляване на секрецията на глюкагон, което също има допълнително благоприятно влияние върху контрола както на кръвната глюкоза както след нахранване, така и на гладно. Това може да бъде едно от обясненията защо дългосрочното лечение с аcarbose подобрява не само контрола на постпрандиалната хипергликемия, но води до понижаване и на нивата на кръвната глюкоза на гладно. Ефектът на медикамента върху пострандиалната хипергликемия е от особено значение при пациенти с диабет тип 2 или с нарушен глюкозен толеранс. В резултат на това се намалява нуждата от секреция на ендогенен прандиален инсулин. Ефектът на медикамента върху пострандиалната хипергликемия е от особено значение при пациенти с диабет тип 2 или с нарушен глюкозен толеранс. В резултат на това се намалява нуждата от секреция на ендогенен прандиален инсулин. Аcarbose отбременява бета-клетките на панкреаса поради посоченото инсулин-пестящо действие, както и ги предпазва, намалявайки неблагоприятното влияние на глюкозната токсичност върху тези клетки. Бета-клетъчната дисфункция е водещата причина за прогресирането на диабет тип 2. Намаляващата секреция на инсулин (задълбочаващ се секреторен дефект) в хода на заболяването се дължи и на постепенното редуциране на броя на бета-клетките в резултат на тяхната апоптоза. Glucobay има протективен ефект за бета-клетките, тъй като понижаването на глюкозната токсичност (в следствие на подобрения контрол на хипергликемията) се свързва с антиапоптозно действие. Приложението на този медикамент бе асоциирано не само с намалено прогресиране на нарушения глюкозен толеранс в изявен диабет тип 2 в проучването STOP-NIDDM (Study to Prevent NIDDM), но също така и с редуциране на честотата на сърдечносъдовите заболявания като артериална хипертония и миокарден инфаркт. Аcarbose не само, че осигурява протекция на бета-клетките, но редуцира честотата на сърдечносъдовите заболявания (макроангиопатията), главно поради подобрения контрол на постпрандиалната хипергликемия и намаляване на нейните нежелани ефекти върху ендотелната функция (понижаване на постпрандиалната ендотелна дисфункция). Глюкозата навлиза в цитоплазмата и митохондриите на ендотелните клетки без да се нуждае от глюкозни транспортери. При хипергликемично състояние в митохондриите постъпва по-голямо количество глюкоза, което води до засилване на процесите на окисление и до намаляване на бионаличността на азотен окис (NO), което от своя страна е причина за нарушена вазодилатация и увеличена ригидност (и ранимост) на артериалната стена. Допълнително, хипергликемията и увреждането на съдовия ендотел водят до активиране на коагулацията и на тромбоцитната агрегация (повишава се продукцията на адхезионни молекули, улеснява се прилепването на моноцитите към ендотелните клетки и се индуцира образуването на тромбогенни плаки). Хипергликемията се намесва неблагоприятно в освобождаването на цитокини и на С-реактивен протеин, които поддържат ниска степен на възпаление в съдовата стена – процес, който поначало е налице при хората с коремно затлъстяване и синдром на инсулинова резистентност (метаболитен синдром). Лечението с алфа-глюкозидазния инхибитор се свързва с благоприятно влияние върху инсулиновата резистентност, което води до подобряване на отделните компоненти на метаболитния синдром. Терапията с аcarbose понижава нивата на триглицеридите и на атерогенните инфламаторни фактори. Поради механизма си на действие, Glucobay не води до „редукция” на високата кръвна глюкоза, а до „превенция” на високата кръвна глюкоза – тази антихипергликемична субстанция намалява нуждата от продукция и секреция на инсулин от бета-клетките. Ползите от лечението с аcarbose не са ограничени само до пациентите с нарушен глюкозен толеранс или с ранни стадии на изявен диабет тип 2. Данните от проучването UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) посочиха, че включен при пациенти с диабет тип 2, получавали преди това за период от 12 години ПАДС или инсулин, алфа-глюкозидазният инхибитор постига траен позитивен ефект за допълнителен период от три години. Glucobay е идеалният партньор за комбиниране с други ПАДС поради своя уникален и допълващ останалите антидиабетни средства механизъм на действие. За разлика от аcarbose, metformin не повлиява директно постпрандиалния метаболизъм на глюкозата, но води до понижаване на нивата на кръвната глюкоза на гладно в резултат на потискане на чернодробната продукция на глюкоза (глюконеогенезата). Прилагани комбинирано, двата медикамента водят до подобряване на цялостния контрол на кръвната глюкоза - постигат синергично инсулин-пестящо действие и свързаните с това ползи (по-малко наддаване на тегло и отбременяване на бета-клетките вследствие на намаляване на инсулиновата резистентност и на глюкозната токсичност). За разлика от аcarbose, СУП стимулират секрецията на инсулин в отговор на повишената кръвна глюкоза след нахранване (инсулинотропно действие). В сравнение със СУП, алфа-глюкозидазният инхибитор упражнява своето антихипергликемично действие малко по-рано в постпрандиалния период, което при комбинираното им прилагане намалява необходимостта от СУП-стимулирана секреция на инсулин. Това позволява редуциране на дозите на СУП, както и понижава риска за хипогликемия (за овладяване на хипогликемичните епизоди при тези случаи трябва да бъде използвана dextrose поради специфичния механизъм на действие на аcarbose). Прилагането на СУП в комбинация с аcarbose понижава наддаването на тегло, което е една от водещите бариери за подобряване на гликемичния контрол. Преминаването към комбинирана терапия при диабет тип 2 зависи от стадия на заболяването, като има за цел да се постигнат и поддържат препоръчваните прицелни нива на гликиран хемоглобин (стойности на А1с<7%, съгласно новите обединени указания на Европейската асоциация за изследване на диабета и на Американската диабетна асоциация). Диабет тип 2 е прогресиращо заболяване, което се дължи на намаляване на бета-клетъчната функция. Прогресивната загуба на бета-клетъчна функция при това заболяване означава, че е необходимо стъпаловидно включване на допълнителна фармакотерапия при повишаване на А1с =/>7%. Уникалният механизъм на действие на акарбозе е важен не само за оптимизиране на постпрандиалните нива на кръвната глюкоза, но има и положително влияние върху различни компоненти на метаболитния синдром. Това антихипергликемично средство може да се прилага в комбинация със СУП или с метформин, както и с инсулин. Поради своето допълващо действие, алфа-глюкозидазният инхибитор води до допълнително понижаване на кръвната глюкоза и синергично подобряване на инсулиновата резистентност. Позитивният ефект на Glucobay върху глюкозния метаболизъм, в комбинация с добър контрол на артериалното налягане и липидните показатели, e част от плейотропния подход за терапия на диабет тип 2, който води до намаляване на свързаните със заболяването сърдечносъдови усложнения, водещи до повишена смъртност. (ДЯ) * Терапията с аcarbose започва с начална доза 25-50 mg, приемани преди сутрешната закуска за период от 4 до 8 дни, след което на седмични интервали, в зависимост от клиничните нужди, могат да бъдат добавени допълнителни 25-50 mg преди обяд или вечеря. В съответствие с индивидуланите нужди и поносимостта на пациента, дозата трябва да бъде повишена до 3x100 mg/ден. Този начин на дозиране се прилага и ако медикаментът се въвежда като допълнителна терапия в комбинация с други антидиабетни средства. За да постигне оптимални терапевтични резултати, алфа-глюкозидазният инхибитор трябва да бъде взиман с първата хапка храна (максимално до 15-ата минута от началото на хранителния внос). Акарбозе се екскретира почти изцяло през червата, като има изключително ниска степен на ентерална абсорбция (около 0.5-2%). Поради това, този медикамент почти няма противопоказания за приложение за разлика от метформин и СУП. Нежеланите странични действия на алфа-глюкозидазния инхибитор са изцяло от гастроинтестиналния (ГИ) тракт (метеоризъм и флатуленция), като са дозозависими. Посочените ГИ симптоми намаляват при постепенно титриране на дозата и отзвучават с течение на времето. Диетата с високо съдържание на въглехидрати или с високо съдържание на мазнини (въглехдрати <12% от общите дневни калории) води до повишаване на ГИ странични реакции. Използван източник: 1. Rosak C. The role of acarbose in type 2 combination therapy. What effect does the recommended use of acarbose have in combination therapy? Diabetes, Metabolism, and the heart (Diabetes, Stoffwechsel und Herz) 2007, 16 (2): 2-8www.ds-herz.de