Агониститите



01/06/2008
Агониститите на чернодробните Х рецептори могат да доведат до понижаване на холестероловите нива и да подпомогнат терапията на атеросклерозата, показаха данни от анализ на Scott., публикуван в The New England Journal of Medicine (1). За постигането на този ефект е необходимо тези средства да бъдат с висока селективност и да не нарушават липидния метаболизъм (2). Чернодробните Х рецептори (LXRs – liver X receptor) alpha и beta са основните регулатори на холестероловата хомеостаза, като участват и във възпалителните и метаболитни процеси. Атеросклерозата е хронично възпаление на артериалната интима, развиващо се бавно в продължение на години, в резултат от взаимодействие между LDL холестерола, моноцитите, макрофагите, Т-клетките и гладкомускулните клетки на артериалната стена. Основният субстрат на атеросклерозата са богатите на холестерол макрофаги, известни още като “пенести клетки”. Ранните атеросклеротични лезии, (така наречените “мастни петна”), откривани в първата декада от живота, представляват натрупване на пенести клетки в артериалната интима. Апоптозата им във фиброзната атеросклеротична плака води до образуване на некротично ядро, богато на холестерол, предразположено към руптура и последваща съдова тромбоза. Повишените плазмени нива на LDL холестерола водят до отключване на процесите на атеросклерозата - ниският LDL холестерол намалява риска за кардиоваскуларно заболяване, въпреки че редукцията на нивата му чрез терапия със статини води само до 40% спад на честотата на миокардния инфаркт. LXRs супресират гени, включени във взаимодействието между компонентите на възпалението и макрофагите. Наред с това, те активират мембранни рецептори, които осъществяват трансфера на холестерол към HDL частичките. LXRs beta се експресират повсеместно, докато alpha рецепторите – предимно в тъканите, ангажирани с липидния метаболизъм: черен дроб, тънко черво, мастна тъкан, както и в макрофаги. Първите синтезирани неселективни агонисти на LXRs (alpha и beta) водят до инхибиране на атеросклерозата в експериментални модели с дефицит на аполипопротеин Е, но увеличават чернодробната липогенеза и плазмените триглицериди. Активацията само на LXR beta води до увеличаване на HDL холестерола, без да променя нивата на триглицеридите (3). Това показва, че селективните агонисти на LXR beta могат да играят по-важна роля в лечението на атеросклерозата. (ОИ) Използвани източници: 1. Scott J. The liver X receptor and atherosclerosis. NEJM 2007; 357: 2195 – 2197 http://content.nejm.org 2. Bradley M., Hong C., Chen M. et al. Ligand activation of LXRв reverses atherosclerosis and cellular cholesterol overload in mice lacking LXRа and apoE. J Clin Invest 2007;117:2337-2346 http://www.jci.org 3. Joseph S., McKilligin E., Pei L. et al. Synthetic LXR ligand inhibits the development of atherosclerosis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:7604-7609 www.pnas.org