Терапия на хроничните възпалителни заболявания на червата



01/05/2008
Активното лечение и добрият контрол върху степента на хистологичното възпаление при хроничните възпалителни заболявания на червата (IBD) намаляват както честотата на животозастрашаващите усложнения, така и риска за развитие на колоректална неоплазия при тях, според обзорна статия, публикувана в списание Lancet (1). 1. Хроничният улцерозен колит (ХУК) е хронично-рецидивиращо, възпалително заболяване на дебелото черво, което се характеризира с повърхностни кървящи разязвявания и дифузно кървене от лигавицата на червото. ХУК обикновено започва дистално от ректума и се разпространява в проксимална посока. В 20-50% от случаите се наблюдава засягане на целия колон. В зависимост от анатомичното засягане на червото, ХУК се класифицира като проктит, ляв колит (включва сигма със/без засягане на колон десцендес) или панколит. Проксималната граница на възпалението, достигната при ендоскопия, определя улцерозния колит като дистална форма (ограничен под flexura lienalis, в обсега на локалната терапия) или екстензивна форма (възпалението се разпростира проксимално от flexura lienalis и изисква системна терапия). При някои пациенти се установяват възпалителни промени в областта на илеума, което налага различаването му от болестта на Crohn. ХУК е клинична диагноза, която се потвърждава ендоскопски и хистологично. Обичайно пациентите с ХУК имат кървава диария (често през нощта и след нахранване), изхождания на гной, слуз и тенезми. Тежките симптоми са по-малко характерни за левостранния колит и проктит. При случаи с персистираща кървава диария и тенезми, за потвърждаване на диагнозата IBD и изключване на инфекциозна етиология, е необходимо изследването на фекални проби, провеждането на фибросигмоидоскопия и биопсия. При снемане на анамнезата клиницистът трябва да разпита за наличието на фактори, за които е известно, че провокират екзацербациите на заболяването, като употреба на нестероидни противовъзпалителни средства и прекратяване на тютюнопушенето. Тъй като инфекциозните патогени могат да причинят симптоми, неразличими от тези на IBD, необходимо е микробиологично изследване за бактерии, паразити и амеби и по-специално за инфекция с Escherichia coli O157:H7 и Clostridium difficile (при пациенти, които са били наскоро хоспитализирани или които са получавали антибиотици). Фибросигмоидоскопията и фиброколоноскопията разкриват промени в мукозата, характерни за ХУК: загуба на типичния съдов рисунък, ранимост на лигавицата (кървене при допир), улцерации, зърнистост. Тези промени обикновено възникват в дисталния ректум и продължават проксимално, като обхващат част или целия колон, въпреки че може да се срещне и възпаление изолирано в цекалната област. Когато в диференциалната диагноза се обсъжда болест на Crohn, рентгенографията на тънките черва може да помогне за разграничаването й от ХУК. Установяването на епителоидни грануломи без казеозна некроза от хистологичното изследване потвърждава болест на Crohn. При болни с остро начало на кървава диария, лигавичната биопсия може да е от полза за разграничаване от заболяване с инфекциозна етиология. При пациенти с ХУК в чревната мукоза се наблюдават деструктивни псевдополипи, крипт-абсцеси, възпалителни клетки в lamina propria, неутрофили в епитела на криптите, увеличени плазматични клетки в близост до основата на криптите. В клиничната практика, степента на активност на заболяването обичайно се описва като: - лека - по-малко от четири изхождания дневно със или без кръв, липса на симптоми на системна интоксикация - умерена - от четири до шест кървави изхождания дневно с минимални признаци на интоксикация - тежка - повече от шест кървави изхождания дневно с прояви на интоксикация като фебрилитет, тахикардия, анемия, ускорена утайка - фулминантна - повече от 10 изхождания дневно с продължително кървене, интоксикация, анемия изискваща хемотрансфузии, абдоминални болки, субилеусни прояви до развитието на токсичен мегалоколон Целта на терапията при ХУК е подобряване на качеството на живот на пациентите, чрез постигане и поддържане на ремисия на симптомите и възпалението на заболяването. Индукция на ремисия Първа линия на терапия при пациентите с лека до умерена форма на колит са аминосалицилатите като 5-аминосалициловата киселина (mesalazine) е най-ефективната съставка в аминосалицилатите. За да се подобри резорбцията й в тънкото черво, тя е свързана с молекули - носители (sulfasalazine, olsalazine, balsalazide) и са разработени ретардни форми. Проучвания установиха, че дози от 1500–2400 mg дневно на 5-аминосалициловата киселина (5-ASA) водят до терапевтичен отговор при пациентите с ХУК, като високата начална доза от 3000-4800 mg дневно води до повишаване на абсолютния отговор към терапията с около 10%. Проктитът и левостранният колит имат по-добър терапевтичен отговор към ректалните форми на приложение на mesalazine или кортикостероидите (hydrocortisone, budesonide, and beclomethasone) отколкото към пероралните ретардни форми на 5-ASA или системните стероиди. Установено е, че между различните кортикостероиди за ректално приложение няма значима разлика в ефективността, като сравнени със супозиториите mesalazine, budesonide и prednisolone показват по-слаба ефективност. Пероралните или локални 5-ASA в дневна дозировка от 1500 mg са достатъчни за индуциране на ремисия. При отговорилите на лечението пациенти, терапията трябва да бъде продължена със същите средства. При липса на отговор към 5-ASA, при среднотежък към тежък колит (но не и фулминантен), се препоръчва prednisolone в дозировка 40–60 mg или еквивалентни на него перорални кортикостероиди. Популационно-базирано проучване установи, че 34% от пациентите с ХУК се нуждаят от стероидна терапия за постигане на ремисия на заболяването. За четириседмично лечение, 54% от болните са постигнали пълна ремисия, 30% - частичен отговор към терапията, като за една година - 49% от пациентите са имали дълготраен отговор, 22% са станали стероидозависими и 29% са имали нуждата от оперативно лечение. При амбулаторните пациентите с умерена и тежка форма на ХУК, нуждаещи се често от лечение с кортикостероиди, е необходимо включването на имуносупресори - azathioprine 2.5 mg/kg дневно или mercaptopurine 1.5 mg/kg дневно. При рефрактерно на терапията заболяване, се препоръчва индукционна терапия с infliximab, химерно моноклонално антитяло към тумор-некротизиращия фактор (TNF)-алфа, в доза 5 mg/kg на 0, 2 и 6 седмица (2). При фулминантния колит медикаментозна терапия се назначава единствено при липса на интоксикация (коремни болки, сепсис), в противен случай лечението е оперативно. Интравенозните кортикостероиди в дозировка от 60 mg до 1 mg/kg дневно се прилагат при пациенти с тежък ХУК, които не са отговорили на пероралната кортикостероидна терапия. При липса на отговор до петия ден се преминава към колектомия. Ciclosporin, tacrolimus, и infliximab са ефективни алтернативни средства на венозните стероиди. Ciclosporin се прилага интравенозно като 24-часова инфузия в доза 2–4 mg/kg дневно. Tacrolimus се прилага перорално до достигане на серумна концентрация 5–15 ng/ml. Поддържане на ремисията От поддържаща терапия се нуждаят всички пациенти с екстензивна форма или с рецидивиращ улцерозен колит. Първа линия на лечение за поддържане на постигнатата ремисия при ХУК са пероралните форми на mesalazine, като не са установени дозо-зависими различия от прилагането на 800 или 3000 mg дневно 5-ASA. Препоръчваните дневни дозировки са 1500 mg mesalazine, 2000 mg sulfasalazine, 1000 mg olsalazine. Mesalamine супозитории (500 g два пъти дневно) е ефективен за подържане на ремисия при пациенти с проктит. Mesalamine клизма (2 до 4 g) е ефективен при случаи с дистален колит, дори когато е прилаган веднъж на три дни. Комбинацията от перорален mesalamine (1.6 g/дневно) и mesalamine клизма (4 g/два пъти седмично) е по-ефективна от самостоятелното им приложение. Локалните кортикостероиди не са доказали ефективността си за подържане на ремисия. При рецидив на заболяването при пациенти на терапия с перорални 5-ASA, които са кортикозависими и се нуждаят от начална терапия с ciclosporin или с tacrolimus, се препоръчва включването на azathioprine или mercaptopurine. Methotrexate не е одобрен за лечението на ХУК. За поддържане на ремисията при резистентни на лечението болни може да се прилага и infliximab*. Оперативно лечение Остро показание за хирургично лечение е фулминантният колит при случаи с животозастрашаващи усложнения като перфорация, тежко, ректално кървене, токсичен мегалоколон, който не се повлиява от медикаментозното лечение. Оперативно, планово лечение се препоръчва при всички пациенти с дисплазия или с карцином както и при рефрактерно на лечението заболяване. 2. Болестта на Crohn е хронично възпалително заболяване на червата, което вероятно се дължи на дефект в локалния имунитет, с увреждане на интестиналната мукоза и функцията на фагоцитните клетки в lamina propria, неутрофилите и макрофагите. Нарушаването на тази защитна бариера води до инкорпориране на микроорганизми в чревния епител, с последващо отделяне на токсини, което е една от вероятните причини за отключване на болестта. Наблюдава се непоследователно, сегментно възпаление на червата, което засяга и дълбоките слоеве на чревната стена по целия гастроинтестинален тракт, с най-честа локализация в крайната част на илеума и в проксималния колон. Заболяването протича на тласъци с честота на рецидивите около 30% след една година от установяването му, 40% след две години. Стриктури се наблюдават в 27%, а пенетрации в 29% от случаите. След 20 години, повечето от пациентите с Crohn се нуждаят от хирургично лечение, поради което заболяването е свързано със значимо намаляване на преживяемостта на тези болни. Въпреки че болестта на Crohn може да се прояви във всеки участък от ГИТ (от устата до ануса), преобладава локализацията в терминалната част на илеума и дебелото черво – изолирано в илеума 47%, изолирано в колона 28%, едновременно засягане на илеум и колон 21% и на горните отдели на ГИТ 3%. Клиничните оплаквания зависят от засегнатите участъци и включват: диария, коремни болки, фебрилитет, кървене. Активността на заболяването се определя с помощта на индекс - Crohn Disease Activity Index (CDAI). Той включва няколко критерия, всеки от които се точкува според изразеността си: брой воднисти изпражнения, степен на абдоминалната болка, общо състояние, екстраинтестинални прояви, необходимост от антидиарични препарати, наличие на палпиращ се абдоминален тумор (маса), хематокрит, телесно тегло. При CDAI250 има изразена активност. При индекс >400 заболяването е тежко. В клиничната практика, степента на активност на заболяването се описва като: - лека към умерена - без данни за дехидратация, интоксикация, коремни болки, обструкция или намаляване на телесното тегло с 10% от изходното - умерена към тежка - липса на отговор към терапията, фебрилитет, коремни болки, интермитентни гадене и повръщане без обструкция, анемия - тежка към фулминантна - рефрактерна на лечението форма, фебрилитет, субилеусни прояви, кахексия, абсцеси Индукция на ремисия Няма точно определени медикаменти като средства на първи избор при лечението на заболяването. Установено е, че mesalazine не показва толкова добра ефективност при болестта на Crohn както при ХУК. Sulfasalazine в дозировка 3000–4500 mg дневно е ефективен за индуциране на ремисия при активно заболяване, особено при болните със засягане на колона, но приложението му е ограничено поради неговата токсичност. Проучвания установиха, че budesonide в дозировка 9 mg дневно е по-ефективен от плацебо и 5-ASA в доза 4000 mg дневно, и е ефективен колкото prednisolone за индуциране на ремисия. За разлика от конвенционалните стероиди, пероралният budesonide не влияе върху костния метаболизъм и не причинява остеопороза. На базата на тези данни, sulfasalazine се препоръчва за начална терапия при пациенти с лека към умерена по активност болест със засягане на колона, а budesonide се препоръчва при случаи със засягане на илеума, с десностранен колит или ангажиране и на двете области. Употребата на mesalazine, въпреки широкото му приложение, нямо достатъчно добра ефективност и в някои случаи може да влоши състоянието на болните (установено е повишаване на честотата на хоспитализациите и оперативното лечение след рецидив на заболяването). Болните, които не са отговорили на лечението със sulfasalazine или budesonide и имат умерена към тежка по активност болест, трябва да се лекуват с перорален prednisone 40 mg до 1 mg/kg дневно или с еквивалентни дози други кортикостероиди. Пациентите, резистентни на лечение със sulfasalazine, mesalamine, budesonide, конвенционални кортикостероиди и имуносупресори (azathioprine, mercaptopurine или methotrexate), могат да бъдат лекувани с infliximab в доза 5 mg/kg на 0, 2 и 6 седмица. Алтернативно на infliximab средство е adalimumab**. Препоръчителната схема за началната доза на терапията с adalimumab при възрастни пациенти с тежка форма на болестта на Crohn е 160 mg на седмица 0, последвани от 80 mg седмица 2. След индукционната терапия препоръчителната доза е 40 mg през седмица, инжектирани подкожно. Ако пациентът е прекратил терапията с adalimumab, но се появят признаци и симптоми на активност на заболяването, лечението с adalimumab може да бъде подновено. Съществуват твърде малко данни относно подновяване на терапията с adalimumab повече от осем седмици след последния прием. Тази година се очаква одобрението на пегилираното анти-TNF антитяло certolizumab pegol (UCB Pharma, Smyrna) за лечение на болестта на Crohn, което ще се прилага подкожно в доза 400 mg на 0, 2 и 4 седмица. При пациенти с фулминантна форма на болестта, началната терапия трябва да бъде с интравенозни кортикостероиди като methylprednisolone в дозировка 1-1.5 mg/kg дневно. Поддържане на ремисия Всички проучвания със sulfasalazine и mesalazine при пациенти с медикаментозно-индуцирана ремисия показват ниска ефективност на медикаментите. Независимо от това, пероралните 5-ASA широко се прилагат за поддържане на ремисията при болните с Crohn. Budesonide 6 mg дневно удължава времето за рецидив на заболяването и поддържа ремисията в продължение на шест месеца, но за по-малко от година. Кортикозависимите пациенти и тези с умерена и тежка форма на заболяването, които са имали начална терапия с конвенционални кортикостероиди, могат да бъдат лекувани с azathioprine в доза 2–3 mg/kg дневно, mercaptopurine 1.0–1.5 mg/kg дневно или methotrexate парентерално 25 mg седмично. Поради факта че медикаментозният отговор към azathioprine и mercaptopurine се наблюдава след 17-седмично лечение, а към methotrexate между 6 и 8 седмица, тези средства трябва да се прилагат основно като поддържащи, а не като начална терапия при болестта на Crohn. Infliximab е показан за лечение на тежка активна форма на болестта на Crohn при пациенти, при които липсва терапевтичен отговор на цялостен курс на лечение с кортикостероид и/или имуносупресор или такива, които имат непоносимост или медицински противопоказания за подобен вид терапия. Като поддържаща терапия се препоръчва прилагането му в доза 5 mg/kg на всяка осма седмица. Като алтернативно средство за поддържащата терапия може да се приложи adalimumab в дозировка 40 mg през седмица. Болните, при които липсва отговор до седмица 4, могат да имат полза от продължително поддържащо лечение до седмица 12. При пациенти без отговор в рамките на този период следва да се извърши сериозна преоценка на продължителното лечение (3). Лечение на болестта на Crohn с фистулизации Антибиотичната терапия с ciprofloxacin 1000 mg дневно или metronidazole 1000-1500 mg е терапия на първи избор при наличие на фистули. Като средства на избор на втора линия са имуносупресорите. При рефрактерни на лечението пациенти могат да се приложат инхибиторите на TNF-алфа. Оперативно лечение При случаи с ангажиране на колона, индикации за спешна хирургическа интервенция са същите усложнения както при ХУК. Специфични показания са: образуване на фиброзни стриктури, водещи до суб- и илеусни прояви, вътрешни фистули, усложнение с абдоминални абсцеси, ентеровисцерални и кожни фистули. Над 25% от пациентите с болестта на Crohn и ХУК имат извънгастроинтестинални прояви и усложнения - увеит, еписклерит, сензорноневрална загуба на слуха, плеврит, миокардит, артрит, анкилозиращ спондилит, първичен склерозиращ холангит, панкреатит, нефролитиаза, еrythema nodosum, pyoderma gangrenosum. Тези прояви обикновено се повлияват от лечението на подлежащото заболяване. Неопластични усложнения при IBD Пациентите с ХУК са с повишен риск от развитие на колоректален карцином, като опасността се увеличава с нарастване на продължителността на заболяването и анатомичното засягане. Болните с ХУК и фамилна анамнеза за колоректален карцином имат пет пъти по-висок риск за малигнизация, в сравнение със здравите контроли, въпреки че според данните рискът е по-нисък при пациенти приемащи най-малко 2 g/дневно ASA. Фиброколоноскопия, с взимане на поне 30 мукозни биопсии, трябва да се провежда при всеки пациент с ХУК с анамнеза за заболяването повече от 10 години, за изключване на дисплазия и неоплазия. Случаите с негативна колоноскопия подлежат на контролна ендоскопия всяка година или веднъж на две години. В сравнение с колоректалните карциноми, които не се развиват на базата на ХУК, свързаните с ХУК неоплазми са по-често множествени, широко инфилтративни, анапластични и при по-млади хора. При пациенти с ХУК и висока степен на дисплазия или мултифокална нискостепенна дисплазия (две или повече биопсии с ниска степен на дисплазия ) или при съмнителни данни за колоректален карцином се препоръчва колектомия. Тънкочревният карцином при болестта на Crohn се различава от de novo развилия се карцином. Обикновено се появява рано в участъците, засегнати от възпалението. Болните, които имат само интестинално засягане без ангажиране на колона, нямат повишен риск за развитие на неоплазия в сравнение с общата популация. За случаите с колит, рискът е подобен на този при болните с ХУК. Болестта на Crohn и ХУК са генетични и автоимуннни заболявания, при които имаме повишена активност на Т-хелперите въз основа на генетичното разположение, като редица проучвания установиха, че чревните инфекции играят отключващ фактор за развитието им. Предполага се, че патогенните микроорганизми индуцират патогенен имунен отговор, обуславящ имунно-медиирано тъканно увреждане с участието на проинфламаторните цитокини като TNF, IFN-гама, IL-10, IL-12, IL-18, IL-15 в червата. Редица проучвания предполагат, че болестта на Crohn е Th1-медиирано заболяване като Th1 активността е основен компонент в патогенезата му. Болестта се характеризира с повишен брой на Т-клетките в интестиналната мукоза. Те секретират IFN-гама, цитокините IL12, IL15, IL18. Данните за патогенезата на улцерозния колит са по-малко, но се предполага, че при него има различен профил на инфламаторните цитокини. При ХУК роля играят Th2-клетките, като не се открива IL12 и се наблюдава колонизация на епителните клетки с IgG1 и С3b комплемент. Познанията за имунологията при IBD водят до развитието на нови терапевтични възможности, насочени към всеки аспект от възпалителния процес. Инхибитори на TNF-алфа Infliximab е одобрен от FDA през 1997 за лечение на болестта на Crohn и по-късно се превърна в първото моноклонално антитяло, разрешено за терапия на умерена до тежка форма на активен ХУК. Представлява IgG1 моноклонално антитяло, което се свързва с TNF-алфа и TNF-бета и лизира клетките, които произвеждат TNF. Алтернативни на infliximab средства са adalimumab и certolizumab pegol. Модулация на други ключови цитокини Три проучвания във фаза 2 с fontolizumab, хуманизирано анти-интерферон-гама антитяло, установиха добра поносимост и повишаване на степента на клиничен отговор и ремисия в сравнение с плацебо. Инхибиране на Т-клетките Фаза 1 и 2 на проучванията с visilizumab - хуманизирано анти-CD3 антитяло - при пациенти с тежка форма на ХУК, рефрактерна на интервенозните кортикостероиди, показаха добра поносимост и клиничен отговор към медикамента, като в момента върви фаза 3 на плацебо-контролираните проучвания. Успешно завърши фаза 1 на изследване с basiliximab - имуносупресивен агент, който блокира интерлевкин-2-рецептора като се свързва компетитивно и специфично с алфа-веригата на IL-2-рецептора (IL-2R-алфа, познат също и като CD25 антиген), разположен върху повърхността на Т-лимфоцитите. Този рецептор (IL-2R-алфа) се представя на повърхността само на активираните Т-лимфоцити. Освен потискането на клетъчния имунен отговор, медикаментът намалява отговора на имунната система като цяло срещу антигенни стимули. Basiliximab е одобрен за превенция на отхвърляне на присадката при трансплантирани болни. Инхибиране на миграцията и адхезията на клеткитена възпалението Фаза 2 на клинични проучвания с natalizumab показа добра ефективност в индукцията на ремисия при пациенти с активна болест на Crohn. Във фаза 3, медикаментът не показа добра ефективност при тези случаи, но в подгрупов анализ се установи, че при кортикозависими болни с повишени серумни нива на С-реактивния протеин медикаментът, освен че индуцира ремисия, е ефикасен и за нейното поддържане. Natalizumab*** представлява селективен инхибитор на адхезивни молекули и се свързва с алфа 4-субединицата на човешките интегрини, които са обилно експресирани по повърхността на всички левкоцити, с изключение на неутрофилите. Прекъсването на това молекулно взаимодействие предотвратява трансмиграцията на мононуклеарни левкоцити през ендотела във възпалените паренхимни тъкани. Друг възможен механизъм на действие на медикамента е потискане наличните възпалителни реакции в заболелите тъкани, чрез потискане на взаимодействието между алфа 4-експресиращите левкоцити с техните лиганди в екстрацелуларния матрикс и върху паренхимните клетки. Възможно е, по този начин, natalizumab да потиска възпалителната активност, възникваща в мястото на увреждането, и да инхибира по-нататъшното привличане на имунни клетки във възпалените тъкани. (КП) * infliximab (www.remicade.com) е регистриран в България(www.bda.bg) с търговското име Remicade на Schering-Plough ** adalimumab (www.humira.com) e регистриран в България с търговското име Humira на Abbott *** natalizumab е одобрен от FDA за лечение на множествена склероза За допълнителна информация: Хроничните възпалителни заболявания на червата трябва да се лекуват активно. МД 2006; Бр. 1 (февруари) http://mbd.protos.bg Използвани източници: 1. Baumgart D., Sandborn W. Infl ammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet 2007; 369: 1641–57 www.thelancet.com 2. Lichtenstein G., Abreu M., Cohen . et al. American Gastroenterological Association Institute technical review on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006; 130: 940–87 www.gastrojournal.org 3. Colombel J., Sandborn W., Rutgeerts P. et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132: 52–65