Репродуктивен фенотип при поликистозен овариален синдром



01/05/2008
Възможните механизми за възникване на поликистозен овариален синдром са повишен отговор на тека клетките на яйчниците към гонадотропинова стимулация, увеличена хипофизна секреция на лутеинизиращ хормон и хиперинсулинемия. Въпреки тези данни, все още не са изяснени етиологията и патогенезата, съответно и терапията на това състояние, водещо много често до инфертилитет, според обзорна статия, публикувана в списание Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism (1). Основните клинични изяви на поликистозния овариален синдром (PCOS) са хирзутизъм и нередовно менструално кървене, дължащо се на повишени андрогени и на хронична ановулация. Честотата на PCOS при жени с хирзутизъм е приблизително 75%, докато при тези с нередовни менструални цикли варира от 75 до 90%. Обикновено нарушението се изявява в късния пубертет или малко след това и се свързва със специфични морфологични промени в яйчниците (12 или повече фоликула в яйчник или обем на яйчника над 10 ml при ехографско изследване). Наличието на инсулинова резистентност при 50-70% и затлъстяване при 60% от случаите изглежда влошават тежестта на състоянието. Физиологичните отклонения при PCOS се дължат главно на абнормната овариална стероидогенеза като последица от нарушени взаимодействия между хипоталамус-хипофиза-яйчници. Връзката между овариалната дисфункция и морфогенезата на яйчника все още не е добре изяснена. Състоянието е резултат от комплексни нарушения в синтеза на андрогени, гонадотропини, инсулин, естроген и затлъстяване, които водят до репродуктивна дисфункция и метаболитни отклонения. Поликистозните яйчници се описват като уголемени, съдържащи множество малки антрални фоликули с увеличена централна строма. Нормалното развитие на фоликула се характеризира с прогресивен пре-антрален растеж на примордиалния фоликул (съдържащ незрял ооцит, заобиколен от единичен слой плоски гранулозни клетки) към по-напреднали стадии - първичен или вторичен фоликул, което води до увеличаване на зрелостта на ооцита и на броя на гранулозните клетки. По-нататък се появява антрално или изпълнено с течност пространство, което маркира началото на образуване на антралния фоликул. Прогресивният фоликуларен растеж и разширяването на антрума водят до поява на зрял преовуларен фоликул непосредствено преди овулацията. При PCOS, растежът на фоликулите настъпва по-рано, след което матурацията спира и фоликулите претърпяват атрезия, тъй като гранулозните клетки стават апоптични и броят им намалява. Следва прогресивна акумулация на фоликуларна течност и разширяване на антрума. С уголемяването на фоликула, гранулозният слой клетки, който го маркира, дегенерира постепенно и се появява тънкостенна киста. Въпреки тези дегенеративни промени, резидуалните гранулозни клетки оставят здрави и способни на стероидна секреция до края на живота си. Слоят на тека клетките, заобикалящи фоликулите при PCOS, е по-дебел от този при нормалните фоликули и е причина за повишената андрогенна продукция. Друг отличителен белег на поликистозните яйчници е увеличеният два до три пъти брой на растящите пре-антрални и антрални фоликули в сравнение с нормалните оварии. Все още малко се знае за процеса на формиране на множество фоликули. Не е известно дали яйчниците поначало съдържат повече фоликули, ускорено ли е навлизането им в растежна фаза или е нарушена програмираната клетъчна смърт. Отговорен за увеличената популация на фоликулите може да бъде анти-мюлерния хормон (АМH) - продукт на гранулозните клетки от растящите пре-антрални и малки антрални фоликули, оказващ негативна регулация върху фоликулната матурация. Жените с PCOS са с концентрации на АМH от два до три пъти над нормалното ниво. Друг възможен механизъм, обуславящ морфологичните промени при поликистозните яйчници, е хиперандрогенемията, поради сходната клиника с вродената адренална хиперплазия или андроген-продуциращите овариални тумори. Хиперандрогенемията, при променящи пола си жени, води до увеличаване на размера на яйчниците, съдържащи множество фоликуларни кисти. Хипотезата обяснява поликистозните яйчници като резултат от повишена локална андрогенна продукция. Най-характерният клиничен признак на синдрома е развитието на хирзутизъм – предимно по брадата и лицето, с разширяване на засегнатите области до шията и коремната област с формиране на мъжки тип окосмяване на пубиса. Степента на растеж на космите е важен белег, тъй като бързото порастване на дебели и пигментирани косми предполага неопластичен източник на андрогени. Вирилизацията (клиторомегалия – диаметър над 1 cm) не е категоричен признак за PCOS. Степента на хирзутизъм корелира със серумната андрогенна концентрация и с етническия произход. Акнето може да придружава хирзутизма като резултат от хиперандрогенемия, но не е типичен белег на синдрома. Андрогенната хиперсекреция при PCOS произхожда от вроден дефект в тека клетките - главно поради увеличената активност на 17алфа-хидроксилаза, 17,20 лиазa и 3бета-хидроксистероид дехидрогеназа. Тези ензими са ключови за продукцията на андрогени, като действието на първите два от тях се катализира от цитохром Р450 17А1 (СР17А). В сравнение със здрави жени, при пациентките с PCOS продукцията на 17-хидроксипрогестерон в отговор на стимулация с човешки хорионгонадотропин остава повишена след супресия на ендогенните гонадотропини от агонисти на гонадотропин-отделящия хормон (GnRH). Това потвърждава факта, че има първично нарушение в стероидогенезата на тека клетките. Продукцията на овариални андрогени е стимулирана от секрецията на хипофизния лутеинизиращ хормон (LH), който активира CP17A. In vitro проучвания сочат, че LH-индуцираната стимулация на андрогенната продукция в тека клетките е дозозависима. Клинични наблюдения потвърждават наличието на положителна корелация между повишените серумни нива на LH и концентрацията на тестостерон в циркулацията. При жени с PCOS, получавали стероиди и агонисти на GnRH, повишените нива на LH спадат, което води до съответно намаление на циркулиращите андрогени и на хирзутизма. Повишената секреция на LH изглежда е водеща за хиперпродукция на андрогени. При някои пациентки обаче стойностите на LH са нормални, което предполага наличието и на други фактори, които водят до този процес. Такъв фактор е инсулинът – той действа самостоятелно чрез свои собствени рецептори в овариите, локализирани в тека отдела им при здрави и при жени с PCOS или засилва андрогенната секреция в отговор на стимулацията с LH. Антителата към инозитолгликана (сигнален медиатор в инсулиновия метаболизъм) блокират инсулин-медиираната стимулация на андрогенна продукция (стимулираната от човешки хорионгонадотропин андрогенна продукция остава непроменена). Намаляването на хиперинсулинемията при пациентки с PCOS, в следствие на терапия с инсулинови сенситайзери, води до значима редукция на хиперандрогенемията, без да настъпват съответстващи промени в нивата на LH – тези наблюдения индиректно показват, че инсулинът участва в LH-стимулирания андрогенен синтез. Наличието на инсулинова резистентност косвено повлиява репродуктивните характеристики при PCOS чрез компенсаторна хиперинсулинемия. Има силна негативна зависимост между нивата на инсулина на гладно и на секс-хормон свързващия глобулин (SHBG), което показва, че инсулинът инхибира чернодробната продукция на SHBG. Намалената продукция на глобулина увеличава биoактивността на тестостерона, което води до нарастване на хиперандрогенизма. Инсулиновата резистентност предразполага и към андроидно или висцерално затлъстяване, което също се отразява върху андрогенния фенотип на заболяването. Затлъстяванетo при тези жени влошава симптомите и определя клиничната изява на заболяването. При пациентки без диабет, но с болестно затлъстяване - изразената редукция на мастна тъкан постига увеличаване на нивата на SHBG. Жени със затлъстяване и повишени нива на биоактивен тестостерон могат да развият хирзутизъм и менструални нарушения, които обаче отзвучават чрез възстановяване на нормално тегло. Обратно, натрупването на допълнително тегло при пациентките с PCOS влошава състоянието. Увеличеното количество мастнa тъкан при жени с PCOS е повече висцерално, отколкото подкожно, резултат от увеличените андрогени и инсулиновата резистентност. Тази нарушена дистрибуция предразполага към дислипидемия и артериална хипертония, влощаващи допълнително дългосрочната прогноза. Висцералната мастна тъкан е метаболитно високо активна и предразполага към аномалии в продукцията на цитокини и адипокини, което определя и близката връзка между метаболитния синдром и поликистозния овариален синдром. Менструалната дисфункция повлиява хроничната ановулация - нередовно кървене, датиращо от менархе. Ановулаторното кървене не се придружава от пременструален синдром. То е последица от естроген-детерминираната ендометриална пролиферация. Близо 20% от пациентките имат пълна липса на менструация, докато 5-10% са с редовна овулаторна функция. Гранулозните клетки при PCOS са много по-чувствителни към фоликуло-стимулиращия хормон (FSH). Не е ясно обаче дали нарушението е първично или вторично, резултат от интра- или екстраовариална стимулация. Андрогените също засилват продукцията на естрогени в отговор на стимулацията с FSH – предполага се, че това се дължи на доказанo in vitro нарастване на рецепторите за FSH в гранулозните клетки на поликистозните яйчници. Възможно е тези клетки да са инсулин резистентни, което да определя поне отчасти нарушения първоначален отговор на овариите към стимулацията с FSH. (ОИ) Най-характерното за PCOS: Диагностичните критерии са: хирзутизъм, ановулация и поликистозни яйчници. Затлъстяването и инсулиновата резистентност също са често свързани с това състояние. Главният биохимичен признак на синдрома е хиперандрогенемията, която е причина за хирзутизма. Първичният източник на андрогенова продукция са яйчниците. Андрогените инхибират и негативните feed back ефекти на естрогените и прогестерона върху освобождаването на LH. Нередовното менструално кървене се дължи на отговора на ендометриума към персистиращата и променлива секреция на естроген, която увеличава риска за ендометриална хиперплазия и ендометриален аденокарцином. Жените с PCOS имат повишена секреция на GnRH, което води до увеличени нива на LH и намалени нива на FSH при повечето от случаите. Повишените нива на LH (и на инсулин) изглежда, че стимулират андрогенната продукция от тека клетките, докато понижените нива на FSH причиняват ановулация. Затлъстяването и инсулиновата резистентност намаляват нивото на SHBG и това увеличава биоактивността на тестостерона. Ако гранулозните клетки на фоликулите при PCOS са действително инсулин резистентни, това може да се отрази върху техния отговор към FSH (инсулинът действа като „ко-гонадотропин” в яйчниците). От друга страна, гранулозните клетки са с повишена способност да освобождават естроген в отговор на FSH, вероятно в резултат на действията на андрогените и инсулина. Не е ясно дали инсулиновата резистентност и затлъстяването играят основна роля в патофизиологията на PCOS, въпреки че тяхното наличие увеличава тежестта на симптомите. Използвани източници: 1. Chang R. The reproductive phenotype in polycystic ovary syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3(10):688-695, 2007 www.nature.com/ncpendmet/index.html 2. http://www.medscape.com/viewarticle/562712 За допълнителна информация: В Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) има 12 статии по темата