Мъжки хипогонадизъм и връзката му с метаболитния синдром и диабет тип 2



01/05/2008
Ниските серумни нива на общия тестостерон и по-високите нива на секс-хормон-свързващия глобулин (SHBG) са независими рискови фактори при мъжете за развитието на метаболитен синдром и диабет тип 2, според обзорна статия, публикувана в списание European Endocrine Disease (1). При пациентите с метаболитен синдром (МетС), диабет тип 2 и сърдечносъдово заболяване (ССЗ) често се установява тестостеронов дефицит (хипотестостеронемия), както и висок процент от тази популация е с клиничен хипогонадизъм. Тестостерон-заместителната терапия (ТЗТ)* подобрява инсулиновата резистентност, гликемичния контрол (HbA1c), обиколката на талията (намалява висцералната мастна тъкан), дислипидемията и цитокиновия профил при мъже с хипогонадизъм и диабет тип 2, показаха резултатите от краткосрочни пилотни изпитвания. В момента се провежда дългосрочно проучване в Европа - TIMES 2 (Testosterone replacement In Metabolic Syndrome and type 2 diabetes). Първична негова цел е да изследва ефекта на ТЗТ върху инсулиновата резистентност при диабет тип 2, а вторичните крайни резултати включват гликемичен контрол, липиден профил, обиколка на талията и артериално налягане на 6-ия месец и след две години. Очаква се TIMES 2 да отговори на два въпроса: запазват ли се благоприятните метаболитни ефекти на ТЗТ и оказва ли това положително влияние върху сърдечносъдовия риск (за целта ще бъде проведен анализ на данните за прогресия на ССЗ до края на втората година). Тестостеронът се секретира изключително от Лайдиговите клетки в тестиса под стимулиращото въздействие на лутеинизиращия хормон (LH). Попаднал в циркулацията, той се транспортира в свързано състояние – стабилно със SHBG, лабилно с албумина или като несвързан – свободен тестостерон (fT). Сборът от fТ и албумин-свързан тестостерон е известен като биологично активен или бионаличен тестостерон (bТ). Има доказателства за по-силни зависимости между маркерите на андрогенезата и нивата на fT и bT в сравнение с общия тестостерон, който се изследва рутинно в клиничната практика. Измерването на общия тестостерон е добър скрининг тест, но методът не е толкова чувствителен за определяне на биохимичния тестостеронов дефицит колкото са fT и bT. Хормонът има дневен ритъм с пикова концентрация между 06.00 и 08.00 часа и най-ниски нива между 18.00 и 20.00 часа, което налага взимането на кръв да става не по-късно от 11.00 часа. Под мъжки хипогонадизъм се разбира намаляването или загубата на една от функциите на тестисите – ендокринната или сперматогенезата, или и на двете едновременно. Той може да възникне при отпадане на регулиращото действие на хипофизата или на хипоталамуса, или да е в следствие на увреждане в самите тестиси. Лабораторната дефиниция на тестостероновия дефицит продължава да бъде обект на дебати. Дискутират се видът на изследванията (тотален, бионаличен, свободен, включително слюнчен тестостерон), методиката на изследването, долната гранична стойност на нормата. В практиката често се срещат случаи, когато мъже с ниски тестостеронови нива нямат симптоми и обратно – наличие на клиничен синдром на хипогонадизъм при нормална тестостеронемия. Според препоръките на Международното дружество по андрология и на Европейската асоциация по урология**, при късно започващ хипогонадизъм (late-onset hypogonadism - LOH), се налага заместително лечение при общ тестостерон под 8 nmol/l. При наличие на симптоми и стойности на серумния тестостерон между 8 и 12 nmol/l също се препоръчва провеждането на заместително лечение с тестостерон, докато стойности над 12 nmol/l не налагат терапия. Хипотестостеронемията се асоциира със сърдечносъдови рискови фактори като висцерално затлъстяване, инсулинова резистентност, дислипидемия, възпалителен статус (повишени инфламаторни маркери). Проучване на Kapoor и сътр. (2) при мъже с хипогонадизъм и диабет тип 2 установи, че прилагането на ТЗТ сигнификантно в сравнение с плацебо подобрява тяхната инсулинова резистентност, оценено с намаляване на НОМА-IR (homeostasis model assessment-insulin resistance) със средно -1.73, кръвната глюкоза на гладно с -1.58 mmol/l; HbA1c с -0.37% и общия холестерол с -0.4 mmol/l. Заместителното лечение с тестостерон при LOH при повечето мъже с МетС и/или диабет тип 2 води до намаление на теглото, индекса на телесна маса, съотношението талия/ханш, процента на мастната тъкан в тялото, инсулиновата резистентност, дисгликемията, липидните нарушения и поемането на триглицериди от интраабдоминалните мастни депа. Все още не е ясно дали само затлъстяването е отговорно за тестостероновия дефицит при LOH, но се обсъжда комбинирана етиология. От една страна хипогонадизмът води до увеличаване на мастната тъкан, а от друга - адипозната тъкан метаболизира тестостерона до естрадиол с участието на ароматазата, което води до по-голямо мастно отлагане. Проучвания установиха, че една трета от пациентите с диабет тип 2 имат ниски серумни нива на тестостерон в сравнение със здравите контроли. Подобни резултати се установяват и при мъжете с МетС. Изследване при мъже с диабет тип 2 и симптоми на хипогонадизъм (3) показва, че 17% са с общ тестостерон <8 nmol/l и 14% - с bT<2.5 nmol/l (под долната граница на нормалните стойности). Допълнителни 25% са с общ тестостерон между 8 и 12 nmol/l и bT между 2.5 и 4 nmol/l, като 42% са с нива на fT<0.255 nmol/l. Еректилната дисфункция, която е с висока честота сред мъжката популация с диабет, е свързана не само със ССЗ, но и с тестостеронов дефицит. Хипогонадизмът с късно начало има неблагоприятно влияние върху сексуалната функция на тези болни. Освен че намалява либидото, той се свързва с инхибиране на някои централни механизми на ерекцията. Установени са и редица локални ефекти на хормона за структурата и функцията на пениса. Те обясняват защо TЗT води до подобряване на отговора към инхибиторите на фосфодиестераза-5, който е силно намален при мъжете с диабет. През последните години бяха установени редица нови факти и механизми на влиянието на тестостерона върху сърдечносъдовата система. Неговите нива са в обратна зависимост с дебелината на интима медията в стената на сънната артерия (индиректен показател за тежестта на атеросклерозата), проинфламаторния цитокин TNF-аlpha (тумор некротизиращ фактор-алфа) и ендотелин-1 и корелират позитивно с антиинфламаторния цитокин IL-10 (интерлевкин 10) (4). Системен обзор върху 35 срезови проучвания оцени връзката между тестостероновите нива и коронарната болест, като половината от изследванията демонстрират корелация с ниските нива на хормона и развитието на ССЗ, а останалите не установяват такава връзка. В едно от изследванията се сравняват нивата на тестостерона при мъже със сигнификантно коронарно заболяване (>75% стеноза на поне една коронарна артерия) с контроли без ангиографски данни за заболяване. Резултатите показват наличие на корелация между ССЗ и bT, но не между ССЗ и общия тестостерон. Субституцията с тестостерон при LOH води до увеличаване на нетлъстинната маса, мускулната сила, общите физически възможности и до намаление на висцералната адипозна тъкан и съответно - на нивото на адипоцитокина лептин. Приложението му при мъже с HIV или с хронична сърдечна недостатъчност също се свързва с подобряване на инсулиновата резистентност. (КП) *В България е регистриран testosterone undecanoate за вътремускулно приложение с търговското име Nebido на Bayer Schering Pharma (www.bda.bg) ** International Society of Andrology - ISA (www.andrology.org), European Association of Urology - EAU (www.uroweb.org) За допълнителна информация: Гамидов С. и сътр. Съвременни аспекти на хипогонадизма при мъжете. Българска сексология 2007 www.bg-sexologia.info Използвани източници: 1. Hugh J. Testosterone – clinical associations with the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. European Endocrine Disease 2007 - Issue I www.touchendocrinedisease.com 2. Kapoor D., Goodwin E., Channer K., Jones T. et al. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolemia in hypogonadal men with Type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2006;154:899–906 www.eje-online.org 3. Kapoor D., Aldred H., Clark S. et al. Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes, Correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity. Diabetes Care 2007;30:911–17http://care.diabetesjournals.org 4. Svartberg J., Von Muhlen D., Mathiesen E. et al. Low testosterone levels are associated with carotid atherosclerosis in men. J Intern Med. 2006;259:576–82 www.blackwellpublishing.com/journals/jim