Цервикален карцином



01/03/2008
Цервикалният карцином е второто най-често злокачествено заболяване сред жените, като всяка година по света се регистрират около 510 000 нови случая. Повече от 80% от засегнатите са в бедните и развиващите се страни на Латинска Америка, Африка и Индийския субконтинент. Дори при оптимален скрининг, честотата на болестта е 2-3 на 100 000. HPV тип 16 и 18 предизвикват около 70% от рака на маточната шийка и 50-60% от цервикалните интраепителни неоплазии (CIN) стадий 2 и 3. Цервикалният карцином е важна причина за ранна заболеваемост и смъртност, тъй като засяга сравнително млади жени. Напредъкът в терапията (оперативно лечение и химиотерапия) водят до 80-95% излекуване при ранните форми на заболяването (стадий I и II) и 60% при стадий III (1, 2). Диагноза и класификация Причина за цервикалния карцином е инфекция с високорискови типове* на човешки папиломен вирус (HPV), което определя особеното значение на първичната (ваксиниране с анти-HPV ваксини) и вторичната (скрининг) превенция на заболяването. Цервикалният карцином обикновено се развива в трансформирани зони на маточната шийка и се разпространява в локалните лимфни възли, като често е налице и параметрална инвазия. Клиничната симптоматика варира в зависимост от локализацията и разпространението на заболяването. Преканцерозните лезии и ранните форми на заболяването обикновено протичат асимптоматично, но могат да се диагностицират и с цервикална натривка. Симптоми на заболяването се проявяват когато в резултат на туморния растеж се манифестира спонтанно или контактно кървене, или болка при засягане на лимфните възли. Диагнозата обикновено се доказва чрез цервикална биопсия. Около две трети от злокачествените лезии са сквамозноклетъчни, а в 15-25% се установява аденокарцином. По-редки форми са светлоклетъчният, невроендокринният и аденосквамозният карцином. Прогностични фактори са: диференциация на тумора (диференциран, умерено диференциран и недиференциран); степен на инвазията; наличие (или отсъствие) на метастази в регионалните лимфни възли. За класификация на заболяването най-често се използва стадирането по FIGO (Federation of Gynaecology and Obstetrics), което се базира на резултатите от физикален преглед, колпоскопия, хистопатология (цервикална биопсия или конизацио), образна диагностика и ендоскопия (цистоскопия или сигмоидоскопия). Наличието на суспектни лезии на пикочния мехур и ректума следва да се изследват чрез биопсия. За точното стадиране на цервикалния карцином се прилага магнитно резонансно изобразяване (MRI) и компютърна томография (CT), с които се установява наличието (или липсата) на метастази в лимфните възли и степента на разпространение на заболяването. Напоследък все по-често се използва и комбиниране на позитронна емисионна томография (PET) с компютърна томография за диагностицирането на малки метастази в лимфните възли. Хирургичното стадиране включва тазова и параортална лимфаденектомия. Въпреки че много автори съобщават за отлични резултати при оперативно стадиране, досега има публикувано само едно рандомизирано клинично проучване, което дава предимство на хирургичното пред клиничното стадиране. Резултати от нерандомизирано изследване показват сходни ефекти от екстраперитонеланото и трансперитонеалното хирургично стадиране. Лапароскопският екстраперитонеален достъп има предимства пред лапароскопията и ретроперитонеалната дисекция. В сравнение с класификацията на FIGO, оперативното стадиране подобрява точността на диагнозата с 24% (при стадий IB), с 52% (при стадий II) и с 45% (при стадий III). Наличните данни сочат, че СТ, MRI, PET и хирургичното стадиране са по-добри от клиничното стадиране за идентифициране на степента на разпространение на заболяването, но въпреки това те все още не са включени в класификацията на FIGO. Основна причина за това е, че цервикалният карцином е по-разпространен в бедните и развиващите се страни, където в повечето случаи е невъзможно прилагането на изброените методи. Друга причина е липсата на консенсус за най-добрия образен метод за диагностициране на заболяването. Терапия - FIGO IA1 – заболяването се диагностицира чрез конизацио с техника, която не води до каутеризационни граници, скриващи хирургичните граници. Ако съдово-лимфното пространство не е засегнато, има <1% вероятност за разпространение на заболяването по лимфен път. Пациентките могат да се лекуват чрез хистеректомия или конизацио (за запазване на фертилността). При ангажиране на съдоволимфното пространство повечето клиницисти предпочитат радикална операция или лъчетерапия. - FIGO IA2, IB1 и IIA – радикалната хистеректомия е метод на избор при млади пациентки, поради запазване на яйчниковата функция. Смята се, че при някои болни лъчетерапията е еднакво ефективна при ранни стадии на заболяването. Резултати от рандомизирано клинично проучване върху 347 пациентки със стадий IB-IIA показват, че преживяемостта без заболяване и общата преживяемост са сходни при оперативно лечение или при лъчетерапия. Радикалната трахелектомия включва отстраняването на маточната шийка и параметрална тъкан, след тазова лимфаденектомия. Тази процедура се прилага като алтернатива при млади жени с ранни стадии на заболяването за запазване на фертилността. Около 50% от пациентките с цервикален карцином са на възраст <40 години и са подходящи за тази форма на лечение. Резултатите са сходни с радикалната хистеректомия, а пациентките имат 50% шанс да забременеят. Биопсията на сентинелен лимфен възел има за цел да избегне пълната тазова лимфаденектомия и да идентифицира алтернативни места за лимфен дренаж. Първоначални резултати от обсервационни проучвания показват, че при доказване чрез гефрир на метастаза в сентинелен лимфен възел, радикалната операция може да се избегне в полза на лъче- и химиотерапията. Все още не е ясно дали при негативна биопсия може да се избегне тазовата лимфаденектомия. - FIGO IB2 – при тези пациентки е налице тумор >4 cm, което ги прави не особено подходящи за първична радикална операция, тъй като при всички случаи при тях се налага адювантна лъчетерапия. Химио- и лъчетерапията са средство на избор. Резултати от рандомизирано клинично проучване показват, че седмичното добавяне на cisplatin към тазова лъчетерапия преди хистеректомия намалява риска за рецидив на заболяването и за фатален изход при жени със стадий IB2, в сравнение със самостоятелното приложение на лъчетерапия и хистеректомия. Пациентките с ранни стадии на заболяването имат непосредствен риск за следоперативен рецидив при наличието на следните фактори: голям размер на тумора, дълбока инвазия в стромата или ангажиране на съдоволимфното пространство. Данни от рандомизирано клинично проучване върху 277 болни със стадий IB и поне два рискови фактора показват, че адювантната лъчетерапия намалява честотата на рецидив и подобрява периода без заболяване, в сравнение с групата, при която не е прилагана по-нататъшна терапия. Въпреки това, между двете групи не е регистрирана съществена разлика по отношение на преживяемостта. Пациентките с ранни стадии на заболяването имат висок риск за следоперативен рецидив при наличие на следните фактори: позитивни лимфни възли, параметрална инвазия или позитивни хирургични граници. При тях е необходимо да се приложи адювантна химиотерапия на основата на cisplatin. - FIGO IIB, III и IVA – комбинираната химио- и лъчетерапия са с предимство пред самостоятелното приложение на лъчетерапия по отношение на преживяемостта без прогресия на заболяването и общата преживяемост при локално авансирал карцином IIB-IVA, според обобщените данни от три рандомизирани клинични проучвания. Базираната на препарати на платината химио- и лъчетерапия е стандарт за лечение на тази група пациенти. Ролята на неоадювантната химиотерапия, последвана от радикално оперативно лечение, се оценява в момента от European Organization for Research and Treatment of Cancer. - FIGO IVB – тъй като в този стадий лечението е палиативно, основни фактори при избора на терапия са поддържането на качеството на живота и токсичните ефекти на лекарствените средства. Засега е проведено само едно рандомизирано клинично проучване, което дава предимство на комбинацията cisplatin/topetecan в сравнение със самостоятелното приложение на cisplatin, въпреки по-голямата токсичност. Проследяването на пациентите има за цел да установи евентуалното настъпване на рецидив, да оцени ефектите от терапията и да регистрира неблагоприятните странични ефекти на медикаментите. Повечето рецидиви настъпват през първите две година от първоначалното лечение. Физикалното изследване включва ректовагинален преглед, оценка на състоянието на лимфните възли (особено супраклавикуларните) и натривка от цервикален секрет. През първите три години, физикален преглед трябва да се извършва на всеки 3-4 месеца, а след това – на всеки шест месеца. След първите пет години, прегледите се провеждат веднъж годишно. Особено внимание трябва да се обърне за наличието на болка, вагинално кървене, наличие на гастроинтестинална или генитоуретрална дисфункция. Рецидивите на цервикалния карцином в повечето случаи са нелечими, като само 5% от засегнатите преживяват период от пет години. На пациентите с тазов рецидив след радикална хистеректомия може да се приложи химио- и лъчетерапия, ако преди това не са облъчвани. При централен тазов рецидив след лъчетерапия или комбинирана химио- и лъчетерапия и липса на метастази, е възможно да се извърши оперативно лечение с тазова екзантерация. Скрининг за рак на маточната шийка Препоръките за профилактика на цервикалния карцином отразяват настоящето разбиране за подлежащата CIN и предполагат различни стратегии според възрастта и новите методи за скрининг и диагноза, навлезли в практиката през деветдесетте години. Последните указания на American Cancer Society (от 2005) препоръчват скринингът за рак на маточната шийка да започва около три години след началото на полов живот, но не по-късно от 21 годишна възраст (3). Профилактични прегледи трябва да се извършват всяка година (при използването на конвенционални цитонамазки) или веднъж на две години (при използването на разтворими цитонамазки) до навършването на 30 години. След тази възраст жени, които имат трикратно нормална или негативна цитология, се подлагат на скрининг през 2-3 години с конвенционални или разтворими цитонамазки. Като добавка към цитонамазките може да се използва ДНК анализ за HPV, който може да се извършва на всеки три години. Трябва да се има предвид, че преобладаващата част от жените обикновено нямат никаква предварителна информация за този тест. Инфекцията с HPV е доста честа, но наличието й не означава автоматично развитие на рак. Жени на възраст над 70 години с интактен цервикс, могат да прекратят скрининга за рак на маточната шийка, ако имат три и повече последователни нормални цитонамазки или нормални цитологичнии изследвания за десетгодишен период (възрастта 60-70 години). Пациентки с анамнеза за рак на цервикса и/или интраутеринна експозиция на diethylstilbestrol** (DES) трябва да следват същите правила за профилактика всяка година и след навършването на 30 години. Имунокомпроментирани индивиди (органна трансплантация, химиотерапия, лечение с кортикостероиди, СПИН и др.) трябва да се подлагат на изследване два пъти през първата година след поставянето на диагнозата и веднъж годишно след това. Жени с извършена субтотална или тотална хистеректомия трябва да се проследяват като пациентки с умерен риск. При наличието на анамнеза за CIN 2/3 или случаи, при които това не може да се изключи, трябва да се изследват до получаването на три последователни нормални/негативни цитологични изследвания и липса на анормална/позитивна цитология в рамките на 10-годишен период. Пациентки с анамнеза за експозиция на DES и/или анамнеза за цервикален карцином, трябва да продължат да се проследяват и след извършването на хистеректомия до момента, в който са в добро общо състояние или нямат тежко хронично заболяване. Анти-HPV ваксини В Европейския съюз са регистрирани две анти-HPV ваксини: - Gardasil/Silgard (www.gardasil.com) на Merck & Co e квадривалентна ваксина срещу HPV типове 6, 11, 16 и 18, която служи и за превенция на аногенитални преканцерозни и канцерозни лезии, кондиломи и ларингеална папиломатоза - Cervarix (на GlaxoSmithKline, www.gsk.com) е бивалентна ваксина срещу HPV типове 16 и 18 Стандарти за приложение на ваксини за профилактика на цервикална интраепителна неоплазия (CIN) и рак на маточната шийка, причинен от човешки папиломавируси*** (HPV), бяха публикувани през 2007 от American Cancer Society (ACS) в списание Cancer Journal for Clinicians (4). Анти-HPV ваксините – фармацевтичен пазар за няколко милиарда евро С потенциален пазар за няколко милиарда евро и вероятността анти-HPV ваксините да започнат да се реимбурсират от здравните фондове, конкуренцията между Gardasil/Silgard (на MSD) и Cervarix (на GSK) става все по-ожесточена. Анализатори от Morgan Stanley предвиждат пикови годишни продажби за Gardasil/Silgard за около $2 милиарда – най-високи продажби на ваксина в света, а прогнозите на Merrill Lynch са още по-оптимистични - $4.5 милиарда. В същото време Cervarix e сочен като най-перспективния продукт на GSK в близко бъдеще с пазар за около $2.5 милиарда. HPV предизвиква около 10% от злокачествените заболявания в света и новите ваксини са надежда за значително намаление на тази честота. Cervarix е насочена основно за превенция на рак на маточната шийка, докато предимство на Gardasil/Silgard е по-широкият спектър на приложение, поради възможността за профилактика на генитални кондиломи – основен аргумент за приложение и при мъже. И двете ваксини са ефективни срещу HPV 16 и 18, като Gardasil/Silgard e ефективна и срещу HPV 6 и 11. Gardasil/Silgard е одобрена за приложение при момичета и жени (9-26 години), както и момчета (9-15 години), докато Cervarix е индицирана при момичета и жени на възраст 10-45 години. При Cervarix се използва новият адювант AS04, който спомага за по-бърз, по-силен и продължителен имунен отговор, в сравнение със стандартните, базирани на основата на алуминий (какъвто е приложен при Gardasil/Silgard). Проведените досега клинични проучвания показват, че и двете ваксини са ефективни и безопасни със 100% ефикасност по отношение на превенцията на преканцерозни лезии в цервикалните клетки. Първите проблеми, с които се сблъскват двете ваксини, са икономическите бариери и невъзможността на здравните фондове да ги реимбурсират, особено през първите години от продажбите. Според данни на Sanofi Pasteur MSD за Франция, ваксинирането срещу HPV 6, 11, 16 и 18 може да спести на правителството около 70 милиона евро годишно в средносрочен план плюс 18 милиона за първите шест години след ваксинирането и още 29 милиона на 10 година. Цената на Gardasil/Silgard за Европа е около 300-360 евро за трите дози – малко по-висока от тази за САЩ ($360). Цената на Cervarix е сходна – около $335 (за целия курс). Повечето развити страни препоръчват приложението на анти-HPV ваксини за момичета и млади жени в комбинация с програми за скрининг за цервикален карцином. Здравните фондове във САЩ, Австралия, Германия, Франция, Швеция и Италия започнаха реинбурсирането на ваксините или създадоха програми за ваксиниране, спонсорирани от обществени фондове (5). В Европа, цервикалният карцином е втората най-честа причина за смърт сред млади жени, като всяка година новодиагностицираните случаи са около 33 500, а 15 000 умират (за САЩ съответните данни са 14 000 и 3 900). Счита се, че HPV 16 и 18 се среща в около 2% от жените на възраст 14-59 години. В България от рак на маточната шийка годишно заболяват 1100 жени и умират 400. Заболеваемостта в нашата страна е близо три пъти по-висока отколкото в останалите страни на ЕС (по данни от 2004 – 19.5 на 100 000 население спрямо средно в ЕС 6.8 на 100 000). В САЩ, по данни на Центъра за контрол и превенция на заболяванията, разпространението на HPV е най-високо във възрастовата група 20-25 години - 44.8%. Проучване върху 1921 момичета и жени (14-49 години) показа, че 26.8% са инфектирани с някакъв тип на HPV. Мъжете също са изложени на риск, тъй като инфекцията с HPV води до генитални кондиломи. Доказана е и връзката между HPV и орофарингеалния карцином. Данни, представени на годишния конгрес на American Society of Cancer през 2007 година, сочат, че HPV 16 e свързан с 90% от индуцираните от HPV орофарингеални карциноми. Наличието на серотип HPV 16 във ваксините може да осигури кръстосана протекция срещу орофарингеален карцином, което е аргумент за приложението им и при мъже. Merck & Co, Sanofi-Aventis и GSK не са единствените, които разработват ваксини срещу цервикален карцином. TG4001 на Transgene (лицензирана през миналата година на Roche като R3484) служи за превенция на рак на маточната шийка, но за разлика от Gardasil/Silgard и Cervarix е ефективна и при лечението на налични инфекции. Ваксинирането срещу HPV 16 осигурява кръстосана протекция и срещу типовете 31, 33, 52 и 58, а срещу HPV 18 – срещу 39, 45 и 59. (ИТ) Проблемни области: - трябва ли информацията от образната диагностика и хирургичната находка да се включи в новата класификация на FIGO? - възможно ли е да се избегне пълна тазова лимфна дисекция при пациентки в стадий IA2-IB1, които имат негативна находка от биопсия на сентинелен лимфен възел? - каква е ролята на неоадювантната химиотерапия при лечението на цервикалния карцином? Изводите за клиничната практика - цервикалният карцином засяга предимно жени в бедните и развиващи се страни, къде няма изградени системи за ефективен скрининг - цервикалната биопсия е най-важния метод за диагностициране на заболяването - конизацио и радикална трахелектомия са алтернатива при млади жени с ранни стадии на заболяването с цел запазване на репродуктивната им способност - комбинираната химио- и лъчетерапия е стандарт за лечение на локално авансирал и ранен рак на маточната шийка при наличието на лоши прогностични фактори - химиотерапията е палиативна само при пациентки с рецидив или метастатично заболяване Препоръки за профилактично имунизиране с анти-HPV ваксини: - рутинно имунизиране се препоръчва при момичета на възраст 11-12 години - ваксините могат да се прилагат и при момичета на възраст над девет години - анти-HPV ваксините се препоръчват също така при девойки от 13 до 18 години, които дотогава не са ваксинирани или трябва да приключат серията за ваксиниране - решението дали жена нa възраст 19-26 години да се ваксинира трябва да се вземе след консултация със специалист в зависимост от нейния риск за предхождаща експозиция на HPV, тъй като анти-HPV ваксините са по-малко ефективни при жени, които са имали повече сексуални партньори. Затова, идеален вариант е ваксинирането да се извърши преди генитална експозиция на HPV (първи полов контакт) - стандартите засега не препоръчват прилагането на анти-HPV ваксини при жени на възраст над 26 години или при мъже - скринингът за CIN и рак на маточната шийка трябва да се провежда според приетите правила за съответната страна, независимо дали се касае за ваксинирани или неваксинирани жени * Онкогенните HPV са отговорни за 99.8% от вероятността за развитие на неоплазията, като с най-висок риск се свързват типовете 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66. ** diethylstilbestrol (DES) е медикамент, предписван за превенция на спонтанен аборт или преждевременно раждане. Смята се, че в САЩ за периода 1938-1971 година, около 5-10 милиона пациентки са имали експозиция на DES. FDA спира медикамента през 1971, поради повишен риск от развитието на рак на влагалището *** ACS в ревизията от 2002 година на Guidelines for the early Detection of Cervical Cancer препоръчва при сексуално активните пациентки да се провежда Pap-тест (цитонамазка по Papanicolau) и анализ на вирусната ДНК в пробата за типизиране на човешките папиломни вируси. Този подход постига 100% специфичност за определяне на риска за развитие на рак на шийката на матката. За допълнителна информация: Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) Нови стандарти за приложение на анти-HPV ваксини. MD 2007; Бр. 2, март Нови проучвания за цервикалните инфекции с HPV. MD 2007; Бр. 1, февруари Cervarix осигурява дългосрочна протекция срещу цервикалните инфекциите с HPV. MD 2006; Бр. 5, юни Скрининг за рак на ендометриума и маточната шийка. MD 2006; Бр. 3, април Ваксината Gardasil предотвратява цервикалните инфекции с HPV. MD 2005; Бр. 10, декември Новини от годишната среща на Американското дружество по клинична онкология. MD 2005; Бр. 8, октомври Лечение и прогноза при рак на шийката на матката в напреднала възраст. MD 2005; Бр. 2, март По-чест скрининг за рак на шийката на матката. MD 2004; Бр. 8, октомври Допълнителна информация за лекари: - American Cancer Society (www.cancer.org) - National Cancer Institute (www.cancer.gov/cancerinfo/types/cervical) - World Health Organization (www.who.int/reproductive-health/publications/cervical_cancer_gep) - International Agency for Research on Cancer (http://screening.iarc.fr/cervicalindex.php) - BMJ Clinical Evidence (www.clinicalevidence.com/ceweb/conditions/woh/0818/0818-get.pdf) - HPV Today (www.hpvtoday.com) - HPV and cervical cancer. Seminar. Lancet 2007,370: 890-907 (www.thelancet.com) - HPV vaccines: beyond the expectations (www.medscape.com/viewprogram/8451) Допълнителна информация за пациенти: - Gynecologic Cancer Foundation National Cervical Cancer Campaign (www.cervicalcancercampaign.org) - National Women’s Health Resource Center (www.healthywomen.org) - CancerHelp UK (www.cancerhelp.org.uk) - National Cervical Cancer Coalition (www.nccc-online.org) - HPVGard (www.hpvgard.org) Използвани източници: 1. Petignat P., Roy M. Diagnosis and management of cervical cancer. BMJ 2007; 335; 765-768 www.bmj.com 2. James R., Cruickshank M., Siddiqui N. et al. Management of cervical cancer: summary of SIGN guidelines. BMJ 2008; 336; 41-43 3. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer. Cancer J Clin 2005; 55; 31-44 http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/55/1/31 4. American Cancer Society Guideline for Human Papillomavirus (HPV) vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. CA Cancer J Clin 2007; 57: 7-28 http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/57/1/7 5. Cervical cancer – no longer a natural born killer? www.imshealth.com