Таргетна терапия на пулмоналната артериална хипертония



01/03/2008
Изясняването на трите ключови патофизологични пътища за развитието на пулмоналната артериална хипертония (ПАХ) - ендотелинов, простациклинов и азотен окис (NO)/цикличен гуанозин-монофосфат (cGMP) - е основа за прилагането на таргетна (специфична) терапия при това заболяване, според обзорна статия, публикувана в Medscape Cardiology (1). ПАХ (PAH) представлява група от заболявания, които се характеризират с прогресивно повишаване на белодробното съдово съпротивление, което води до десностранна сърдечна недостатъчност и летален изход. Според последната международна класификация, пулмоналната артериална хипертония се дели на идиопатична (известна преди като първична - ППХ), фамилна и пулмонална артериална хипертония в резултат на различни състояния. При всичките тези състояния се наблюдават едни и също патологични изменения в пулмоналната съдова мрежа, които включват: ремодерилане и хипертрофия, хиперплазия на ендотела, медията и адвентицията, и образуването на плексогенна артериопатия със съхранена алвеоларна структура. Промените в белодробната васкулатура водят до вазоконстрикция и пролиферация на пулмоналните съдови клетки. Фамилната ПАХ се свързва с повишена честота на мутации в костния морфогенетичен протеинов рецептор 2 (BMPR2). Идентифицирането на ключови модулатори в отключването и поддържането на патофизиологичните промени доведе до разработването на таргетни (специфични) терапии, чиято цел е да блокират действието на вазоконстриктора ендотелин 1 (ЕТ-1) и да повишат намалените нива на вазодилататорите простациклин (PGI2) и азотен окис (NO). Ендотелинов път Ендотелин 1 е най-мощният открит досега вазоконстриктор, като повишение в неговите серумни стойности се наблюдава при редица заболявания, включително и при пулмонална хипертония. Смята се, че е ключов медиатор за измененията в белодробната съдова мрежа при ПАХ. Той е пептид, който се секретира основно от ендотелните клетки, но също така и от гладкомускулните, левкоцитите, макрофагите, кардиомиоцитите и мезангиалните клетки. ЕТ-1 индуцира миокардна фиброза и хипертрофия, както и съдова фиброза с пролиферация на екстрацелуларния матрикс, както и стимулира синтеза на редица растежни фактори (действа като мощен митогенен фактор). Произведеният от левкоцитите ЕТ-1 води до повишаване на продукцията на цитокини по време на инфламаторния отговор. Данни показват обратна зависимост между нивата на ЕТ-1 и пулмоналния съдов кръвоток и сърдечeн дебит, което означава, че ЕТ-1 може директно да води до хемодинамични промени. Досега са идентифицирани две изоформи на ендотелиновите рецептори – ЕТa и ЕТb. ЕТа рецепторите са локализирани в гладкомускулните клетки, докато ЕТb се срещат предимно в ендотелните клетки в по-малка степен в гладкомускулните клетки. Активирането на ЕТа и ЕТb рецепторите в гладката мускулатура води до вазоконстрикция, докато стимулирането на ЕТb рецепторите в ендотела отключва секрецията на NO и простациклин. Смята се, че ЕТb участват в клирънса на ЕТ-1 от циркулацията, предимно в белите дробове и бъбреците. Въпросът дали да се блокират селективно ЕТа или да се инхибира едновременно действието и на двата вида рецептори е спорен. Данните в това отношение са противоречиви и поради това все още не е напълно изяснено коя стратегия е по-правилна (3, 4). Блокирането на двата вида рецептори е от полза при ПАХ, асоциирана с болест на съединителната тъкан (склеродермия със засягане на белия дроб), вродени сърдечни заболявания и тромбемболизъм (вероятно поради повишена активност на ЕТb рецепторите при тези състояния). Необходими са повече и по-големи проучвания за изясняване дали селективният или двойният EТ рецепторен антагонизъм е по-добър за пациентите. Ефектите на bosentan – перорален двоен ЕТа/ЕТb рецепторен aнтагонист – са обект на проучването BREATHE (Bosentan: Randomized Trial of Endothelin Receptor Antagonist Therapy for Pulmonary Hypertension), в което 213 пациенти са получавали bosentan 62.5 mg двукратно дневно или плацебо за един месец, след което за най-малко 12 седмици – bosentan в две различни дози (125 mg или 250 mg два пъти дневно) (5). Първичният краен показател е била промяната във функционалния капацитет, оценена чрез шест-минутен тест (разстояние, изминавано за шест минути ходене по равно) – 6MT (m). Вторичните критерии са били промени в скалата на Borg за субективна оценка на задуха по време на натоварване, в изходния функционален клас (използвана е класификацията на СЗО) и времето до влошаване на симптомите. Лекуваните с bosentan са били в състояние да изминат значително по-голямо разстояние след 16 седмици - разликата с контролите на плацебо е 44 метра (р<0.001). Подобрение е установено и в индекса на Borg, както и в СЗО функционалния клас (ФК). Основно странично действие на bosentan, поради неговия чернодробен метаболизъм посредством Р450 ензимната система, е дозозависимото повишаване на нивата на аминотрансферазите (осем пъти над горната референтна стойност при 3% от получавалите 125 mg два пъти дневно и при 7% от лекуваните с по-високата доза от 250 mg два пъти дневно). Настоящите указания препоръчват начална доза от 62.5 mg два пъти дневно (таблетки с оранжев цвят) и титриране в продължение на четири седмици до обичайната доза от 125 mg два пъти дневно (таблетки с бял цвят) при добра поносимост и липса на влошаване на чернодробната функция. Преди началото на терапията с този медикамент и след това на месечна база е необходимо да се следят стойностите на аминотрансферазите. Медикаментът има потенциално тератогенно действие и може да намали ефикасността на хормоналната контрацепция. Прилагането на bosentan с сyclosporine A или с glyburide (glibenclamide) е противопоказано поради нежелани лекарствени взаимодействия - сyclosporine A води до повишени плазмени концентрации на ЕТ-1 рецепторния антагонист, а glibenclamide – до увеличен риск за повишаване на чернодробните ензими. Не е доказан клинично значим ефект на медикамента върху INR. McLaughlin и сътр., изследват влиянието на лекарството, прилагано като първа линия терапия, върху преживяемостта при пациенти ПАХ (6). От 169 изследвани, 70% са останали на монотерапия с bosentan, а 23% са получили и спомагателно лечение или са преминали на простаноид-базиран режим. След две години 89% от пациентите са били живи - чувствително повече от предвидените 57% от Националния институт по здравето (NIH) на САЩ. Базирайки се на тези резултати, авторите препоръчват bosentan като първа линия терапия при болни със стабилно състояние и ПАХ функционален клас III. При 14.9% от лекуваните с медикамента пациенти е регистрирана чернодробна дисфункция, което подкрепя необходимостта от месечно мониториране на аминотрансферазите в хода на терапията с него. Внимание изисква прилагането му при по-напреднала симптоматика и данни за десностранна сърдечна недостатъчност, тъй като лечението невинаги е свързано с незабавно подобрение – често то изисква седмици и месеци. Пациентите трябва да бъдат предупредени за появата на отоци в началото на терапията с bosentan, тъй като това странично действие може да се нуждае от лечение с диуретици. Bosentan (Tracleer на Actelion) е одобрен от Европейската комисия през 2002 със статут на лекарство сирак да се продава в рамките на ЕС, като разрешителното му за употреба е подновено през 2007. Tracleer е показан за лечение на ПАХ функционален клас III и IV(www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/tracleer/100002bg1.pdf) Степента на вазодилатация е по-висока след лечение със селективния ЕТа антагонист sitaxsentan, който заедно с другия представител на тази група – ambrisentan – са обект на клинични проучвания. Sitaxsentan е с 6000 пъти по-голяма селективност спрямо ЕТа рецепторите. В рандомизирано, плацебо-контролирано, проучване с участие на 178 болни с различни форми на ПAХ, неговото приложение (150 mg/ден и 300 mg/ден) е било свързано със значимо подобряване на функционалния клас и разстоянието при 6MT след 12 седмици – 35 и 33 m разлика в сравнение с плацебо (липса на дозозависим ефект), но нежеланите реакции (увеличени чернодробни ензими) са били по-чести при доза от 300 mg. Тъй като селективният ЕТа рецепторен антагонист може също да доведе до повишаване на аминотрансферазите, то се препоръчва тяхното ниво да се провери преди началото на терапията и след това на месечна база. Приложението му е противопоказано при пациенти с хронично чернодробно заболяване или с повишени нива на аминотрансферазите (>3 пъти). Sitaxsentan взаимодейства с warfarin, което води до значимо удължаване на протромбиновото време (РТ) и до увеличаване на INR – комбинираното им прилагане налага намаляване на дозата на индиректния антикоагулант. Свързва се с риск за тератогенен ефект. Друг селективен ЕТа антагонист – ambrisentan – също води до подобряване на функционалния статус при пациенти с различни форми на ПАХ, като намалява средното пулмонално артериално налягане и увеличава сърдечния дебит. Медикаментът се намира във фаза 3 на клинични проучвания. Свързва се с добър профил на ефективност и безопасност (по-рядко повишава аминотрасферазите в сравнение с bosentan). Простациклинов път При ПАХ се наблюдават недостатъчна секреция на простациклин и повишена секреция на тромбоксан. Двата основни метаболита на арахидоновата киселина имат противоположни ефекти. Простациклин индуцира вазодилатация, регулира растежа на гладкомускулните клетки и инхибира тромбоцитната агрегация. Тромбоксан е тромбоцитен агонист и мощен вазоконстриктор. Одобрените от FDA и ЕМЕА простациклини за лечение на ПАХ са epoprostenol, iloprost и treprostinil. Epoprostenol е първият медикамент, получил разрешение да се прилага при пациенти с ПAХ (одобрен е през 1995). Терапията с него е предизвикателство, поради краткия му плазмен полуживот (под шест минути) и необходимостта от продължителна интравенозна инфузия през централен венозен катетър с преносима помпена система. Честотата на катетър-свързания сепсис е около 0.1-0.6 случая за пациент-година. Прекъсването на лечението може да е животозастрашаващо поради краткия плазмен полуживот и опасността от рязко повишаване на пулмоналното артериално налягане. Нежеланите реакции са главоболие, зачервяване, болка в челюстите, диария, невропатия и болка в долните крайници. Медикаментът е нестабилен при стайна температура и по време на инфузията трябва да се поддържа ниска температура. Приложението му при пациенти с пулмонална вено-оклузивна болест или с пулмонална капилярна хемангиоматоза трябва да бъде внимателно, тъй като може да доведе до белодробен оток и смърт. Въпреки сложната система за доставка и страничните лекарствени ефекти, epoprostenol остава средство на избор при напреднала ПАХ, включително при пациенти с ФК IV по СЗО и рекурентна или рефрактерна десностранна сърдечна недостатъчност (определяна като повишено налягане в дясното предсърдие >/=12 mmHg и/или нисък сърдечен дебит <2.5 L/min/m2). Дилатираната дясна камера с намалена систолна функция и установяването на повишено налягане и на перикарден излив с ехокардиография показват напреднала ПАХ. Болни с терминална чернодробна недостатъчност и порто-пулмонална хипертония също могат да приемат медикамента за подобряване на хемодинамиката преди чернодробна трансплантация. Еpoprostenol постига подобрение във функционалния капацитет, хемодинамиката и качеството на живот, показват данните от проучване на 81 пациенти с идиопатична ПАХ. След 12-седмична терапия с него не е регистриран летален изход (за разлика от осем в групата на конвенционално лечение). Едногодишната преживяемост при пациенти с ИПАХ ФК III и IV при лечение с epoprostenol варира от 85 до 87.8%, а тригодишната достига 62-63%. Epoprostenol (Flotan на GlaxoSmithKline) е одобрен от Европейската комисия да се прилага в страните-членки на ЕС за лечение на пациенти с ПАХ ФК III-IV, които не се повлияват от стандартната терапия Treprostinil е простациклинов аналог, прилаган с постоянна подкожна или интравенозна инфузия (при случаите с намалена поносимост към подкожните вливания). Той има значително по-дълъг полуживот (три часа) в сравнение с epoprostenol, неутрално pH, стабилен е при стайна температура и е с бърза абсорбция при подкожно приложение. По-дългият плазмен полуживот на медикамента минимализира риска за внезапен хемодинамичен колапс при преустановяване на неговия прием. Все още се прилага предимно с i.v. инфузия. Най-честият страничен ефект е болка в мястото на вливане, която може да бъде потисната с локални анестетични разтвори, НСПВС, габапентини или ниски дози опиоидни аналгетици. Еpoprostenol превъзхожда интравенозния treprostinil за понижаване на пулмоналното артериално налягане, подобряване на сърдечния индекс и намаляване на белодробното съдово съпротивление. Няма значима разлика между двата медикамента при съпоставка на резултатите от 6MT и treprostinil може да бъде заменен с epoprostenol. За разлика от epoprostenol, treprostinil се прилага при нормална стайна температура, прекъсванията на апликацията му не са така животозастрашаващи и помпените системи са с по-малки размери, което ги прави по-лесни за носене от болния. Подходящи за лечение с интравенозен treprostinil са пациенти със стабилизиран с epoprostenol функционален статус. При случаи с ПАХ, които се нуждаят от спешна или животоспасяваща терапия, медикамент на избор остава epoprostenol. Treprostinil може да се прилага с постоянна подкожна или интравенозна инфузия и за начална терапия при пациенти с клинични прояви на умерена до напреднала ПАХ (ФК II-IV). За постоянна подкожна инфузия на медикамента се използва помпeната система MiniMed 407с, а за интравенозна – CADD Legacy Pump (виж снимките). Медикаментът може да подобрява дългосрочната прогноза при пациенти с ПАХ, показаха данните от едно ново проучвание (7). Преживяемостта на всичките участници в него между първата и четвъртата година е била 87-68%, като в подгрупата на монотерапия с постоянна подкожна инфузия на treprostinil е достигнала 88-70%. Прогнозираната преживяемост (формула на NIH) за първата до четвъртата година е била сътветно 69%-38%. Бързото преминаване от интравенозен epoprostenol на интравенозен treprostinil (без удължена титрация на двата медикамента) не води до значими странични действия - данните от проучване при 12 пациенти с ПАХ показват, че изходният им клиничен статус е останал стабилен за 12 седмици проследяване (8). Лечението с treprostinil е по-скъпо от това с epoprostenol, защото е необходимо да се прилага 1.5-2 пъти по-висока доза. Инхалаторната форма на treprostinil се намира в етап на проучване, като данните сочат значимо намаляване на белодробното съдово съпротивление след комбинираното му прилагане с инхалаторен iloprost. Treprostinil (Remodulin на United Therapeutics Corporation) за подкожна инфузия получи одобрение през 2005 за приложение в страните от ЕС за лечение на пациенти с ПАХ ФК III (www.unither.com/Files/081005.pr.pdf.pdf). Пероралната форма на медикамента има признат статут на лекарство сирак от ЕМЕА от ноември 2005 (http://emea.europa.eu/pdfs/human/comp/opinion/22156205en.pdf). Простациклиновият аналог iloprost е с плазмен полуживот 20 минути и може да се прилага с инхалатор/небулизатор. Този начин на прием доставя медикамента директно в белия дроб, избягвайки в максимална степен системните странични действия. Поради краткия му плазмен полуживот, медикаментът трябва да бъде инхалиран шест до девет пъти в денонощие. Терапията обикновено е с добра поносимост, води до подобряване на функционалния капацитет и хемодинамиката като най-честите странични действия са кашлица, главоболие и зачервяване на лицето. Пациентите с усложнения, свързани с инфузионото приложение на простациклинов аналог, са идеалните кандидати за инхалаторна терапия с iloprost. Iloprost (Ventavis на Bayer Schrering Pharma) е одобрен от Европейската комисия през 2003 да се прилага в рамките на ЕС за лечение на ПАХ ФК III. От 2004 той има статут на лекарство сирак (www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ventavis/H-474-PI-bg.pdf) NO/cGMP път Азотният окис е селективен пулмонален вазодилататор с допълнителен антипролиферативен ефект върху гладкомускулните съдови клетки. Цикличният гуанозин монофосфат (cGMP), който се разгражда от ензима фосфодиестераза, медиира ефектите на NO. Белите дробове имат високо съдържание на фосфодиестераза тип 5 (PDE-5). Поради това, инхибиторите на PDE-5 (одобрен за лечение от РАХ е единствено sildenafil) стимулират акумулацията на интрацелуларен cGMP, което потенцира действието на NO. Въз основа на данните от проучването SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension), одобрената през 2005 година от FDA доза за лечение на пациенти с ПАХ е 20 mg sildenafil три пъти дневно - подобрение в 6MT с 45 метра в сравнение с плацебо за период от 12 седмици. Приложението на по-висока дозировка не води до значима промяна в 6MT. При 35% от болните на терапия с фосфодиестеразния инхибитор тип 5 е постигнато подобрение на функционалния клас в сравнение с 7% от контролите на плацебо, посочат също така данните от SUPER-1 (9). Основните странични лекарствени действия са главоболие и епистаксис. Sildenafil (Revatio на Pfizer) е със статут на лекарство сирак от декември 2003, като е одобрен от Европейската комисия да се прилага за лечение на ПАХ ФК III в рамките на ЕС от октомври 2005 в доза 20 mg три пъти дневно (www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Revatio/30895705en1.pdf). За разлика от Viagra (sildenafil), чиито таблетки имат син цвят, специфична форма и се предлагат в три дозировки (25, 50 и 100 mg), таблетките на Revatio са бели, кръгли и по 20 mg. Revatio може да се прилага и като допълнителна терапия към epoprostenol. Безопасността на комбинираното прилагане на bosentan и epoprostenol е изследвана в проучването BREATHE-2 (Bosentan with Epoprostenol in Pulmonary Arterial Hypertension), обхванало 33 болни на продължителна интравенозна инфузия с eporpostenol (2-14 ng/kg/min) за период от 16 седмици и рандомизирани в съотношение 2:1 на двукратен дневен прием на bosentan (62.5-125 mg) или на плацебо (10). Не е регистрирана значима разлика в общото белодробно съдово съпротивление (първичната крайна точка) – намаление с 41% в подгрупите на двойна терапия и с 23% в групата на eporpostenol-плацебо (p=0.8). Постигнато е било подобрение във функционалния клас при 59% от пациентите на комбинирана терапия и при 45% от получавалите монотерапия с eporpostenol. Данните от проучването STEP (iloprost inhalation solution Safety and pilot efficacy Trial in combination with Bosentan for Evaluation in Pulmonary arterial hypertension) показват убедителна полза от включването на инхалаторен iloprost към пероралната терапия с bosentan – удължаване на разстоянието при 6MT с 26 m за период от 12 седмици (p=0.051). Подобрение в същия тест е регистрирано и при добавяне на sildenafil към лечението с bosentan, като предимството на тази комбинация е, че и двата медикамента се прилагат перорално. Проблем е, че и двете лекарства са субстрати на СYP3A4, което води до увеличаване на концентрацията на bosentan и до намаляване на тази на sildenafil. Комбинираната терапия може да бъде от полза при пациентите с ПАХ, но са необходими допълнителни проучвания за оценка на нейния профил на ефективност и безопасност. Главното основание за прилагането на комбинирана терапия на ПАХ е едновременното повлияване и на трите патофизиологични пътя. Съчетаването на две групи лекарства цели намаляване на дозировките им и избягване на страничните ефекти. (ОИ) За допълнителна информация: В Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) има 17 статии, свързани с темата пулмонална хипертония - Ръководство за диагностика и лечение на пулмонална артериална хипертония. Работна група за диагностика и лечение на пулмонална артериална хипертония към Европейското дружество по кардиология (ЕДК). Българска кардиология 2005, бр.3 http://free.bglot.com/cardioBG/EUhandbooks/9_pulm_arterialna_hipertonia.pdf - Traiger G. Pulmonary arterial hypertension. Critical Care Nursing Quarterly. January/March 2007, 30 (1):20-41 www.nursingcenter.com/prodev/ce_article.asp?tid=689261 Използвани източници: 1. Park M. Evolving complexities and therapeutic strategies in PAH www.medscape.com/viewprogram/6293 2. Proceeding of the 3rd World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension. Venice, Italy, June 23-25, 2003. Galie` N., Levis R. A Review of the Third World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension. JACC 2004, 43 (12): Suppl 1 http://content.onlinejacc.org/cgi/reprint/43/12_Suppl_S/1S.pdf 3. Cardillo C., Nambi S., Kilcoyne C. et al. Insulin stimulates both endothelin and nitric oxide activity in the human forearm. Circulation. 1999;100:820-825 http://circ.ahajournals.org 4. Langleben D., Dupuis J., Langleben I. et al. Etiology-specific endothelin-1 clearance in human precapillary pulmonary hypertension. Chest. 2006;129:689-695 www.chestjournal.org 5. Rubin L., Badesch D., Barst R. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002;346:896-903 http://content.nejm.org 6. McLaughlin V., Sitbon O., Badesch D. et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2005;25:244-249 www.erj.ersjournals.com 7. Barst R., Galie N., Naeije R. et al. Long-term outcome in pulmonary arterial hypertension patients treated with subcutaneous treprostinil. Europ Respir J 2006, 1195-1203 www.erj.ersjournals.com 8. Sitbon O., Manes A., Jais X. et al. Rapid switch from intravenous epoprostenol to intravenous treprostenil in patients with pulmonary arterial hypertension. J Cardiovasc Pharm 2007, 49 (1):1-5 www.cardiovascularpharm.com 9. Galie N., Ghofrani H., Torbicki A. et al. Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353:2148-2157 10. Humbert M., Barst R., Robbins I. et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J. 2004;24:353-359