Нов поглед върху патогенезата на пулмоналната хипертония при ХОББ



01/03/2008

Ендотелната дисфункция и нарушената синтеза и освобождаване на медиаторите с произход от ендотела имат основна роля в патогенезата на пулмоналната хипертония (ПХ) при хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), според обзорна статия на Barbera и Vich, публикувана в Medscape Pulmonary Medicine (1). Авторите смятат, че този поглед върху патогенезата на свързаната с ХОББ пулмонална хипертония може да отвори възможности за нови терапевтични решения, които заслужават да бъдат изследвани.

Пулмоналната хипертония е сериозно усложнение на ХОББ, което води до намаляване на преживяемостта. Реалната честота на ПХ при ХОББ не е уточнена, тъй като при по-голяма част от болните с белодробната патология не се провежда дясна сърдечна катетеризация за директно измерване на пулмоналното артериално налягане (ПАН).

При пациентите с умерена ХОББ честотата на ПХ вероятно не е висока, но при подобна популация може да липсва ПХ в покой, която да се изявява при натоварване. Клиницистите трябва да имат предвид, че болните с индуцирана от натоварване ПХ имат повишен риск за появата и на ПХ в покой с течение на времето.

Хистологичните изследвания на белодробна тъкан от пациенти с лека до умерена ХОББ показват значими съдови промени в по-голямата част от случаите, въпреки че клиничното значение на тези промени тепърва трябва да се изяснява.

Болните с тежка ХОББ имат често ПХ. Данни показват, че сред пациентите дори с умерено нарушаване на белодробната функция има обаче подгрупа (1 до 3%) с високи нива на пулмонално артериално налягане, която поделя някои от клиничните характеристики на идеопатичната пулмонална артериална хипертония (ПАХ)* (2).

Наличието на съдовото усложнение и клиничната изява на cor pulmonale са предиктори за висока смъртност при ХОББ. Пациенти с аномалии в съдовата структура на белия дроб имат по-нисък функционален резерв и по-голям процент усложнения при екзацербации, поради което при тях се налагат и по-често хоспитализации.

При ХОББ пулмоналните съдове претърпяват фиброцелуларни промени, които водят до съдово ремоделиране, засягащо предимно малките съдове и прекапилярите. Обикновено се наблюдава хиперплазия на интимата и мускуларизация на артериолите, които са свързани с нарушаване на ендотелната функция и стесняване на артериалния лумен.

Имайки предвид факта, че ендотелът има основна роля в регулирането на съдовия тонус и в модулирането на клетъчната пролиферация на съдовата стена, уврежданията на ендотелно ниво водят до отключването на ПХ при хроничното белодробно заболяване.

В пулмоналните артерии на пациенти дори с лека степен на ХОББ се установява нарушение в ендотелната функция.

При физиологични условия ендотелната функция е поддържана от балансираното освобождаване на различни видове ендотелни медиатори – азотен окис (NO) и простациклин с вазодилататорно действие и антипролиферативен ефект върху съдовата стена от една страна, и вазоконстрикторите тромбоксан-А и ендотелин-1 (с митогенен ефект върху гладкомускулните артериолни клетки) от друга.

При ХОББ е нарушена експресията на ендотелин NO синтазата (eNOS) и на простациклин синтазата, което води до намаления в синтеза и освобождаването на двете вазодилататорни субстанции – NO и простациклин. Наред с това, повишеното производство на ендотелин-1 (ET1) допринася за допълнителното увреждане на съдовата архитектоника при пациентите с ПХ и ХОББ.

Хипоксията се счита за главен патогенетичен механизъм на ПХ при ХОББ*. Нейната роля обаче напоследък се преоценява, тъй като ремоделирането на пулмоналните съдове и ендотелната дисфункция могат да се наблюдават при лека форма на обструктивното белодробно заболяване без хипоксемия, както и при пушачи с нормална белодробна функция. Освен това, дългосрочната терапия с кислород (long term oxygen therapy – LTOT) не предпазва от ПХ.

Друг възможен патогенетичен механизъм за развитието на увреждане на белодробните съдове е тютюнопушенето, което също води до гладкомускулна съдова пролиферация и до намаляване на експресията на eNOS за сметка на стимулиране на синтеза на растителни фактори и образуването на възпалителни клетъчни инфилтрати, които не се срещат при непушачите.

В експериментални модели експозицията на цигарен дим за два месеца индуцира мускуларизация на прекалилярните съдове и повишено пулмонално артериално налягане, без предхождащи данни за емфизем на белия дроб, което означава че съдовото русло на белия дроб се променя преди настъпването на емфизематозните промени в паренхима.

Разпознаването на ПХ при ХОББ е трудно, особено при леките форми – симптомите на ПХ като диспнея и отпадналост трудно се отдиференцират от клиничната картина при ХОББ.

Обикновено към диагнозата насочва периферният едем, но при ХОББ това може да не е белег на деснокамерна недостатъчност, а по-скоро на ефектите на хипоксемията и хиперкапнията върху ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС).

Характерът на сърдечите тонове може да е компрометиран от наличието на хрипова находка или емфизематозни промени. Типичната аускултаторна находка за ПХ – систолен клик или набелязана Р2 компонента на втори сърдечен тон и холосистолен шум на трикуспидална регургитация – не е честа при ХОББ.

Рутинните рентгенографии или ЕКГ имат ниска чувствителност за диагностициране на ПХ при ХОББ. В състояние на запазен белодробен паренхим белодробната хипертония може да редуцира DLco (капацитет на белия дроб за разреждане на въглероден моноксид), въпреки че промяната в този показател може да бъде обяснена и с белодробен емфизем. Пациенти с умерена обструкция на дихателните пътища и силно намален DLco трябва да се лекуват за ПХ.

Ехокардиографията е важна диагностична стъпка при подозиране на ПХ – методът е достъпен, неинвазивен и позволява измерване на деснокамерна хипертрофия и/или дилатация, фракцията на изтласкване и пулмоналната хипертония. Типичната находка при ПХ е деснокамерно и деснопредсърдно увеличаване с нормална или редуцирана левокамерна кухина и евентуална промяна в нормалната конфигурация на междукамерната преграда.

При наличието на трикуспидална регургитация, Doppler ехокардиографията позволява измерване на систолното ПАН.

Сравнявайки данните от ехокардиографията с тези от проведена десностранна сърдечна катетеризация, е установено, че при 52% от пациентите оценката на ПАН с неинвазивната методика е неточна и 48% от случаите с ПХ не се диагностицират правилно.

При пациенти с ХОББ ехокардиографията при натоварване позволява идентифициране на случаите с абнормното движение на междукамерната преграда, включително с деформация на лявата камера – данни, които позволяват диагностициране на неизявена деснокамерна дисфункция.

Ултразвуковото изследване трябва да се провежда при: дисоциация между интензитета на симптомите и степента на белодробна обструкция; несъответствие между редукцията на DLco и показателите от функционалното изследване на дишането; суспекция за ПХ на базата на физикалния преглед или на данните от рутинните изследвания (рентгенография на гръден кош, ЕКГ).

Десностранната сърдечна катетеризация е златен стандарт за диагноза на пулмоналната хипертония, тъй като позволява директно измерване на пулмоналното артериално налягане, сърдечния дебит и съпротивлението на белодробните съдове. Поради инвазивната методика, не се препоръчва това изследване да се назначава рутинно за оценка на пациентите с ХОББ.

Провеждането на десностранна сърдечна катетеризация е абсолютно показано при пациенти с данни за тежка ПХ при ехокардиографско изследване (систолно ПАН >50 mmHg), чести епизоди на деснокамерна недостатъчност или за предоперативна оценка на пациенти с предстояща хирургична интервенция (лобектомия, белодробна трансплантация).

Дългосрочната терапия с кислород (LTOT) за коригиране на хипоксемията е единственото лечение, което е доказало ефективността си за намаляване или за спиране на прогресирането на ПХ. Въпреки това, ПАН се нормализира рядко и структурните промени в белодробните съдове остават непроменени.

LTOT подобрява и преживяемостта при пациенти с ХОББ и хронична хипоксемия, но този ефект не е свързан с промяна в белодробната хемодинамика. Подгрупата от болни с бърз отговор към кислородолечението имат най-голяма полза от дългосрочното му прилагане.

Лечението с конвенционални вазодилататори (блокери на калциеви канали, ангиотензин рецепторни блокери) не се препоръчва поради потенциална опасност за негативно повлияване на газовата обмяна (инхибиране на хипоксичната пулмонална вазоконстрикция) и липса на ефективност след дългосрочното им прилагане.

Три групи медикаменти – простаноиди (epoprostenol, treprostenil, iloprost, beraprost), антагонисти на ЕТ-1 рецепторите (bosentan) и фосфодиестеразeн (PDE-5) инхибитор (sildenafil) – са с доказани ползи по отношение на преживяемостта, подобряване на симптоматиката, физическия капацитет и белодробната хемодинамика при ПAХ.

Тези лекарствени средства за специфична (таргетна) терапия на ПАХ действат на ендотелно ниво, като повлияват един от трите основни патогенетични механизма – техни цели са NO-cGMP (NO-гуанозин 3,5-цикличен монофосфат), простациклин-cAMP и ET-1.

Посочените медикаменти могат да коригират нарушения баланс между вазодилататори и вазоконстриктори в ендотела.

При подгрупата пациенти с ХОББ и пулмонална хипертония с характеристики на идиопатична ПАХ (тази подгрупа се различава от общата популация с ХОББ), прилагането на простаноид (простациклинов аналог), bosentan или sildenafil може да има благоприятни ефекти върху ендотелната функция и съдовото ремоделиране.

Все още липсва достатъчно информация за профила на ефективност и безопасност на таргетната терапия на ПХ при пациенти със свързана с ХОББ пулмонална хипертония. Трябва да се има предвид, че някои от тези медикаменти също могат да влошат газовата обмяна поради инхибиране на хипоксичната пулмонална вазоконстрикция. (ОИ)

Според новата хипотеза:

– Основното нарушение в патогенезата на ПХ при ХОББ е увреждането на ендотела на белодробните съдове от съставки на цигарения дим или от медиатори на възпалението, което от своя страна води до нарушена експресия на eNOS и на простациклин синтазата

– При прогресиране на заболяването – постоянната хипоксия и възпалението могат да индуцират по-нататъшно съдово ремоделиране, което да потенцира вредните ефекти на цигарения дим

Изводи за клиничната практика:

– Лечение на избор при пациенти с ХОББ, развили ПХ и хипоксемия, е дългосрочната терапия с кислород

– Преди да разполагаме с данни от контролирани рандомизирани проучвания, които да установят ползите от таргетна терапия на ПХ при ХОББ, не могат да се направят окончателни препоръки

*Съвременна класификация на ПХ

Пулмоналната хипертония (ПХ) се разделя в пет основни групи (3, 4):

Група 1: пулмонална артериална хипертония (ПАН), която се подразделя на: идиопатична ПАН (ИПАН), фамилна ПАН (ФПАН) и ПАН, свързана със заболявания на съединителната тъкан (колагенози), вроден ляво-десен шънт, хронично чернодробно заболяване, хемоглобинопатии (сърповидноклетъчна анемия) и експозиция на екзогенни фактори – инфекция с HIV или предшестващо приложение на апетитопотискащи средства

Група 2: пулмонална венозна хипертония, обичайно свързана с левостранно сърдечно заболяване

Група 3: пулмонална хипертония, свързана с хипоксия, обичайно при хронично белодробно заболяване, обструктивна сънна апнея или хронична експозиция на голяма надморска височина

Група 4: хронична тромбемболична ПХ

Група 5: включва сравнително редки етиологични причини, най-вече саркоидоза, хистиоцитоза Х и др.

Броят на пациентите, попадащи в групи 2 и 3, е многократно по-висок отколкото в група 1. Въпреки това, повечето от клиничните проучвания подкрепят приложението на настоящите ПАХ-специфични медикаменти изцяло при пациенти в група 1. Все още е неизвестно дали тези лекарства могат да бъдат от полза при болни, които не попадат в група 1.

Липсват също така директни сравнителни изследвания, които да посочват предимство на един медикамент спрямо друг, но в момента се провеждат проучвания, които оценяват стойността на комбинираната терапия при ПАХ.

Използвани източници:

1. Barbera J., Vich I. New insights into the pathobiology of pulmonary hypertension in COPD. Medscape Pulmonary Medicine 2007. http://medscape.com/viewarticle/564682

2. Thabut G., Dauriat G., Stern J. et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest. 2005;127:1531-1536 http://chest.org

3. Rubin L. Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2004;126:7S-10S

4. Mathier M. Most common cause of pulmonary hypertension http://www.medscape.com/viewarticle/551462