Инсулиново лечение при диабет тип 2



01/03/2008

Издадените за първи път обединени указания на Американската диабетна асоциация (ADA) и на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD)* (1, 2) посочват индикациите за инсулинолечение при диабет тип 2, определят базалния инсулин като една от трите възможности за допълнителна („втора стъпка”) терапия с цел да се постигне дългосрочен контрол на хипергликемията и предлагат единен подход за включване на лечение с инсулин и за адаптиране на дозите, който е предназначен за клиничната практика.

Диабет тип 2 е прогресиращо заболяване, което се дължи на намаляване на бета-клетъчната функция. Поради това, много от пациентите с течение на времето се нуждаят от включването на инсулин за постигане на терапевтичните цели. Добрият гликемичен контрол предпазва от появата или забавя прогресирането на хроничните усложнения на заболяването.

Добавянето на базален инсулин или на комбинация от базален и прандиален инсулин е подходящо решение при пациентите, които не могат да постигнат терапевтичните цели с перорални антидиабетни средства.

При болните с диабет тип 2 се препоръчва използването на по-лесни подходи за започване и за интензифициране на инсулиновата терапия. Целта е да постигнат целите за гликемичен контрол и да се подобрят дългосрочните крайни резултати. Като цяло, началният режим с инсулин трябва да бъде по-опростен (за да се подобри комплаянсът на пациента) и след това да се преминава към по-сложни терапевтични схеми (3).

Аргументи в подкрепа на добрия гликемичен контрол при диабет тип 2

В проучването UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), разлика от 1% в нивото на хемоглобин A1с (A1с 7.8% спрямо 8.8%) между двете групи участници – на „интензифицирано” и на „конвенционално” лечение – бе свързана с намаляване на относителния риск за появата и прогресирането на микроваскуларните усложнения с 25%. Между нивото на А1с и сърдечносъдовите заболявания също бе установена положителна корелация.

Кръвната глюкоза е най-важният самостоятелен рисков фактор за сърдечносъдово заболяване, заключиха авторите на UKPDS. Допълнителен анализ на данните от това проучване потвърди, че всяко понижаване на А1с с 1% е свързано с намаляване на риска за миокарден инфаркт с 14%, за ампутации с 43% и за смърт от периферна съдова болест и инсулт с 12%.

При пациенти с диабет тип 2 се препоръчва да се поддържа стойност на А1с<7% в новите указания на ADA и EASD.

Терапевтичните цели трябва да бъдат индивидуализирани при всеки пациент в зависимост от неговата възраст, способността му да спазва предписвания лечебен режим, наличието на придружаващи заболявания, стила на живот, очакваната продължителност на живот и риска за хипогликемия.

Диабет тип 2 се дължи на два главни патофизиологични дефекта: инсулинова резистентност и нарушена бета-клетъчна секреторна функция. Лонгитудинални проучвания, изследвали естествената еволюция на заболяването, показаха че бета-клетъчната функция започва да намалява години преди диагнозата на заболяването и този процес прогресира, което води до преминаване от нормален глюкозен толеранс към нарушен глюкозен толеранс и изявен диабет.

При диагностициране на диабетната хипергликемия, 50% от бета-клетъчната функция е вече увредена, като продължава да намалява и след това.

Прогресивната загуба на бета-клетъчна функция при диабет тип 2 означава, че е необходимо стъпаловидно включване на допълнителна фармакотерапия с течение на времето с цел да се постигнат и поддържат препоръчваните цели за гликемичен контрол.

Тази теза бе доказана от UKPDS – независимо от прилаганото лечение, делът на пациентите, поддържали прицелните нива на гликемичен контрол с монотерапия, намалява с 50% за три години и спада под 25% за девет години проследяване.

Прогресивната природа на диабет тип 2 налага прилагането на комбинирана терапия с различни перорални антидиабетни средства или включване на инсулиново лечение.

Инсулинотерапията помага за коригиране на двата подлежащи патогенетични механизма, отговорни за прогресирането на диабет тип 2, като нарушена инсулинова секреция и инсулинова резистентност.

Базалният инсулин е една от трите алтернативи за „втора стъпка” терапия в обединения стъпаловиден подход на EASD и ADA след изчерпване на възможностите на лечението с metformin и интервенцията за промяна в стила на живот да поддържат ниво на А1с<7%.

Все още липсва единно становище кой точно трябва да бъде вторият медикамент, който да се добави към metformin, но лечението с базален инсулин е най-ефективно в сравнение с другите две средства за допълнителна („втора стъпка”) терапия – сулфонилуреен препарат или тиазолидиндион (глитазон).

Инсулинът намалява нивата на А1с с 1.5-2.5%, като подобрява и липидния профил. Лечението с него се свързва с наддаване на тегло (2-4 kg) и с повишен риск за хипогликемия.

Според съвременните указания, metformin e средство на първи избор от пероралните антидиабетни лекарства. Приложението на базален инсулин в комбинация с този медикамент е подходящо поради „инсулин-пестящия” ефект на метформин, който води до намаляване на общата инсулинова дозировка, риска за хипогликемия, наддаването на тегло, чернодробната продукция на глюкоза и инсулиновата резистентност (подобрява периферното инсулиново действие).

Комбинирането на инсулин с тиазолидиндион увеличава риска за задръжка на течности и за поява на отоци, поради което не се препоръчва.

При стойности на А1с<8% е възможно да се включи и трето перорално антидиабетно средство, но назначаването или интензифицирането на инсулинолечението е за предпочитане поради неговата ефективност и по-ниска цена.

При ниво на А1с>8.5% или при наличие на симптоми на хипергликемия заместителната терапия с инсулин е средство на избор.

Защо толкова много пациенти с диабет тип 2 не постигат терапевтичните цели?

Въпреки че доказателствата в полза на добрия гликемичен контрол промениха стандартите за лечение на диабет тип 2, данните от национални проучвания сочат, че голяма част от пациентите продължават да поддържат ниво на А1с над 7%, като при над една трета от случаите А1с е над 8%.

Причините затова са свързани с проблеми на здравната система, с „клиничната инерция” и със самите пациенти. И лекари и болни отлагат прехода към инсулиново лечение, въпреки че и двете страни са наясно с рисковете на хроничната хипергликемия.

Пациентите на монотерапия с metformin „по правило” поддържат средно ниво на А1с 9.4% преди да се добави втори медикамент, като стойности на A1с над 8% персистират за период от средно 30.2 месеца преди да се премине към двойна комбинация.

Инсулинът е необходима част от терапията на диабет тип 2 поради прогресивната загуба на бета-клетъчна функция.

Данните от проучването Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) показваха, че 50% до 55% от лекарите предпочитат да отлагат започването на инсулиново лечение докато то не стане „абсолютно есенциално”.

Като причини затова медиците посочват: липсата на време да инструктират пациентите как да прилагат инсулина, опасения за хипогликемия и наддаване на тегло, съмнение в комплаянса на пациентите, дискомфорт от прилагането на много високи инсулин, от които някои болни се нуждаят, за да поддържат гликемичен контрол.

Нормалната секреция на инсулин се състои от две компоненти:

1. постоянно ниско ниво на секреция през цялото денонощие (базална секреция) за потискане на чернодробната продукция на глюкоза в периодите между храненията и през нощта

2. резки пикове на секреция в отговор на повишаването на нивата на кръвната глюкоза при прием на въглехидрати (прандиална секреция).

Наличието на бърза ранна фаза на прандиална инсулинова секреция е много важно, тъй като осигурява потискане на ендогенната продукция на глюкоза от черния дроб и усвояване на глюкозата от храната, което намалява колебанията на пострандиалната гликемия. Този процес е нарушен при хората с диабет тип 2 (плоска крива) още в началните етапи на заболяването.

Базалната инсулинова секреция представлява 50% oт общото количество произвеждан през денонощието инсулин, докато останалите 50% се секретират в отговор на постъпващата от храната глюкоза в циркулацията.

Различни инсулинови препарати могат да бъдат използвани за осигуряване на базално и прандиално инсулиново ниво.

Терапията с базален инсулин е стратегия, която има за цел да замести базалната компонента на нормалната ендогенна инсулинова секреция и която – в комбинация с перорални антидиабетни средства – да подпомогне постигането на целите на гликемичен контрол.

Екзогенни инсулини, които понастоящем се прилагат за тази цел са: NPH, detemir и glargine. Те потискат чернодробната глюконеогенеза в периодите между храненията и през нощта, като този ефект вероятно може да намалява и инсулиновата резистентност, свързана с диабет тип 2.

Човешки инсулини (рекомбинантна ДНК технология, rDNA)

Бързодействащ човешки инсулин (Actrapid на Novo Nordisk, Humulin R на Eli Lilly, Insuman Rapid на Sanofi-Aventis). Преди въвеждането на бързодействащите инсулинови аналози, това бе единственият вид инсулин за контрол на пострандиалните повишения на кръвната глюкоза. Представлява разтвор, в който инсулиновите молекули са в хексамерна форма. Те трябва да се дисоциират до димери и след това до мономери, преди да могат да се свържат с инсулиновите рецептори и да упражнят своето действие.

Поради това, началото на действие на този вид инсулин е около 0.5-1 час след подкожна доставка. Най-подходящото време за неговото инжектиране е 30 минути преди приема на храна.

Фармакокинетичният профил на бързодействащия човешки инсулин не е идеален за контрол на пострандиалните повишения на кръвната глюкоза, тъй като той постига по-късно максимален ефект (2-4 часа) и продължителността му на действие е по-дълга, което повишава риска за хипергликемия през първите 30 минути и за хипогликемия в часовете между храненията.

Neutral protamine Hagedorn (NPH – Insulatard на Novo Nordisk, Humulin N на Eli Lilly, Insuman Basal на Sanofi-Aventis) се произвежда с добавяне на молекула протамин към бързодействащия човешки инсулин (представлява суспензия). Tова води до забавяне на абсорбцията и удължаване на действието в сравнение с бързодействащия инсулин (10-20 часа). Когато се използва като базален инсулин, е необходимо да се прилага два пъти дневно.

NPH инсулинът има изразен пиков ефект 4-8 часа след подкожната му доставка, като това го различава от нормалната базална секреция на инсулин и повишава риска за хипогликемия, особено при инжектирането му вечер.

При непълно ресуспендиране вариабилността на неговото действие се увеличава.

Инсулинови аналози

Представляват инсулинови препарати, които се произвеждат чрез промяна в химичната структура на човешкия инсулин (замяна на аминокиселини) с цел да се променят неговите свойства. Tези транслокации доведоха до разработването на видове инсулини с подобрени фармакокинетични профили, които са по-подходящи за физиологично заместване на инсулина.

Бързодействащи (прандиални) rDNA инсулинови аналози (lispro – Humalog на Eli Lilly, aspart – NovoRapid на Novo Nordisk и glulisine – Apidra на Sanofi-Aventis) могат да бъдат инжектирани непосредствено преди хранене за контрол на постпрандиалната кръвна глюкоза, тъй като началото на тяхното действие е 5 до 15 минути след подкожната им доставка.

Те достигат по-бърз максимален ефект (1-2 часа) и имат по-кратка продължителност на действие от конвенционалните бързодействащи инсулини, поради бързата им дисоциация в мономери след инжектиране и ускорената поради това абсорбция в циркулацията. Това тяхно свойство ги прави по-подходящи за контрол на промените в постпрандиалната хипергликемия (на 2-ия час след глюкозно обременяване) при хората с диабет.

Приложението на бързодействащи инсулинови аналози се свързва и с намалена честота на хипогликемия, когато се прилагат с базален инсулин, поради по-бързото изчерпване на техния ефект в сравнение с конвенционалния бързодействащ инсулин.

Дългодействащи (базални) инсулинови аналози (glargine – Lantus на Sanofi-Aventis и detemir – Levemir на Novo Nordisk) имат относително плавно действие (безпикови). Glargine се инжектира еднократно дневно, докато detemir може да се прилага еднократно и двукратно.

Бавнодействащите инсулинови аналози, поради липсата на пикова активност, се свързват с намалена честота на хипогликемични епизоди (общо, тежки и нощни) в сравнение с NPH инсулините. Detemir води и до по-малко наддаване на тегло, в сравнение с NPH и glargine.

Опасенията за хипогликемия и увеличаване на теглото са главна причина, посочвана от пациенти и лекари, за отлагане на инсулиновата терапия, въпреки субоптималния гликемичен контрол.

Инсулинови смеси

Представляват готови комбинации с фиксирано съотношение между интермедиерен и бързодействащ инсулин – например 70/30 (70% NPH и 30% бързодействащ инсулин – Humulin М3 на Eli Lilly, Mixtard 30 на Novo Nordisk**), поради което могат да се използват за осигуряване на базално и прандиално инсулиново ниво.

За разлика от самостоятелното приложение на базален инсулин, те съдържат и бързодействащ инсулин, който покрива нуждите след нахранване.

Конвенционалните инсулинови смеси се прилагат двукратно дневно – преди сутрешна закуска и преди вечеря. Главният им недостатък е фиксираното съотношение между двата инсулина. Това прави приложението им по-трудно при пациенти, които се нуждаят от други пропорции между интермедиерен и бързодействащ инсулин.

Инсулинови аналогови смеси

Бифазен инсулин lispro и бифазен инсулин aspart могат да бъдат инжектирани непосредствено преди хранене. Предлагат се следните комбинации: 75/25 (75% insulin lispro protamine и 25% insulin lispro; 50/50 (50% insulin lispro protamine и 50% insulin lispro) – Humalog Mix 25 и Humalog Mix 50 на Eli Lilly и 70/30 (70% protamine crystalline aspart и 30% insulin aspart ) – NovoMix 30 на Novo Nordisk.

Използването на инсулинови аналогови смеси представлява ефективен и удобен терапевтичен подход за контрол на кръвната глюкоза на гладно и на постпрандиалната кръвна глюкоза при пациентите с диабет тип 2.

Преди включването на лечение с инсулин при пациенти с диабет тип 2 трябва отново да се ревизират диетата и кръвно-глюкозният профил. При прехода към инсулинотерапия, лечението с метформин се продължава.

Алгоритъм за инсулинолечение при диабет тип 2

Започва се с NPH инсулин вечер преди сън (или с дългодействащ инсулинов аналог вечер преди сън или сутрин), като началната доза е 10 единици (IU) или 0.2 IU/kg.

Провежда се самоконтрол на кръвната глюкоза на гладно (измерване в капилярна кръв) всеки ден и дозата се повишава с 2 IU на всеки три дни, докато стойностите не достигнат прицелните граници (3.9-7.2 mmol/l). Дозата може да се увеличава с 4 IU на всеки три дни, ако кръвната глюкоза на гладно е над 10 mmol/l.

При появата на хипогликемия или на нива на кръвната глюкоза на гладно под 3.9 mmol/l, се намалява дозата вечер преди сън с най-малко 4 IU или с 10% при прилагане на повече от 60 IU.

Ако нивото на A1c e под 7% след два-три месеца, се продължава със същия режим, като стойностите на гликирания хемоглобин се проверяват на всеки три месеца (при стабилизиране на шест месеца).

При ниво на A1c=/>7% след два-три месеца и стойности на кръвната глюкоза на гладно в целевите граници (3.9-7.2 mmol/l), трябва да се проследи гликемията преди обяд, преди вечеря и преди нощен сън и в зависимост от резултатите – да се добави втора инжекция, като обикновено се започва с доза 4 IU, които се променят с 2 IU на всеки три дни докато кръвната глюкоза не достигне прицелните стойности.

Ако нивото на гликемията преди обяд е високо, се добавя бързодействащ инсулин преди сутрешната закуска. При висока стойност преди вечеря, се добавя NPH инсулин преди сутрешната закуска или бързодействащ инсулин преди обедното хранене. При висока стойност вечер преди сън, се добавя бързодействащ инсулин преди вечеря.

При ниво на A1c=/>7% след три месеца, трябва да се проверят препрандиалните нива на кръвната глюкоза и ако те са високи, може да се добави още една инжекция. Ако въпреки това, стойността на А1с продължава да показва неадекватен контрол, трябва да се проверят постпрандиалните гликемични нива (на 2-ия час след нахранване) и да се адаптира дозата на прандиалния бързодействащ инсулин.

При адаптиране на инсулиновите дози не се препоръчва използването на готови смеси, но след това те могат да се прилагат конвенционално, обикновено преди сутрешна закуска и/или преди вечеря, ако нуждите на пациента от бързодействащ и базален инсулин съответстват на фиксираните пропорции на двете компоненти в готовата смес.

При назначаване на бързодействащ инсулин/инсулинов аналог е необходимо да се преустанови приемът на инсулинови секретагози (сулфонилурейни препарати или глиниди) поради повишен риск за хипогликемия.

Автоматичните устройства за доставка на инсулина (включително предварително напълнени писалки), глюкомерите за самоконтрол на кръвната глюкоза и инсулиновите аналози направиха инсулиновата терапия по-лесна и по-приспособима към нуждите на пациентите с диабет тип 2.

В сравнение с конвенционалните инсулини, аналозите намаляват риска за хипогликемия – една от главните практически бариери, които възпрепятствят успешната инсулинова терапия.

Показания за инсулиново лечение при диабет тип 2:

– невъзможност за постигане на добър гликемичен контрол, въпреки оптималното лечение с диета, физическа активност и максимални дози комбинирана терапия с перорални антидиабетни средства

– влошаване на контрола поради вторично изчерпване на пероралните антидиабетни средства

– интеркурентно заболяване, предстояща голяма хирургична интервенция

– противопоказания за прилагане на перорални антидиабетни средства

– бременност и лактация

– поднормено тегло и тежки симптоми на хипергликемия или наличие на кетонурия

– повишен титър на анти-GAD антитела (LADA – Latent Autoimmune Diadetes in Adulthhood, латентен автоимунен диабет при възрастните), който се смята за подтип на диабет тип 1

Съобщение

Критерии за лечение с инсулинови аналози и инсулинови аналогови смеси при болни с диабет (тип 1 и тип 2) в България публикува през февруари Националната здравноосигурителна каса НЗОК (www.nhif.bg):

– Бързодействащ инсулинов аналог е показан при наличие на поне три от посочените критерии:

— лош метаболитен контрол (А1с над 9) поради невъзможност за компенсиране с конвенционален бързодействащ инсулин

— невъзможност за овладяване на постпрандиалните хипергликемии с конвенционален бързодействащ инсулин

— наднормено тегло (БМИ над 30) с или без инсулинова резистентност

— чести хипогликемии

— необходимост от гъвкав хранителен режим

– Инсулинова аналогова смес е показана при задължително наличие на първия критерий и на поне още два от останалите:

— при невъзможност за овладяване на постпрандиалните хипергликемии с конвенционални инсулинови смеси

— лош метаболитен контрол (А1с над 9)

— чести хипогликемии

— наднормено тегло (БМИ над 30) с или без инсулинова резистентност

— необходимост от гъвкав хранителен режим

Инсулиновите аналогови смеси се прилагат двукратно. При необходимост могат да се прилагат и трикратно без повишаване на оптималната дневна доза определена за двукратна апликация.

– Дългодействащ инсулинов аналог е показан при наличие на поне три от посочените критерии:

— лош метаболитен контрол (А1с над 9)

— кръвна глюкоза сутрин на гладно над 10.0 mmol/l

— чести хипогликемии

— наднормено тегло (БМИ над 30) с или без инсулинова резистентност

– Дългодействащ инсулинов аналог при интензифицирано инсулиново лечение е показан при наличие на поне два от посочените критерии:

— лош метаболитен контрол (А1с над 9)

— кръвна глюкоза сутрин на гладно над 10.0 mmol/l

— нощни хипогликемии

Преди предписването на инсулинови аналози и аналогови инсулинови смеси болните следва да са провели поне 6-месечно лечение с конвенционални инсулини.

*ADA – American Diabetes Association (www.diabetes.org)

EASD – European Association for the Study of Diabetes (www.easd.org)

** Други готови микстури, одобрени от ИАЛ (www.bda.bg), са: Humulin M2 (Eli Lilly), Mixtard 10, 20, 40, 50 (Novo Nordisk), Insuman Comb 25 (Sanofi-Aventis) – числото в името на инсулина показва процентното съотношение на бързодействащ инсулин спрямо NPH

За допълнителна информация (http://mbd.protos.bg):

Янкова Д. Алгоритъм за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. ДокторD 2006, бр. 4/зима: 32-35

Павлова К, Ибишев И. Нови указания за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. MD 2007, бр. 1/февруари: 20-23

Янкова Д. Патофизиологична база за фармакотерапия на диабет тип 2. MD 2007, бр. 1/февруари: 23-25

Ревизия на алгоритъма за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. ДокторD 2007, бр.4/зима: 6-8

Използвани източници:

1.Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006, 49:1711-1721 http://www.springerlink.com/content/24j1675h2p72636v/fulltext.pdf

2. Фармакологично лечение на диабет тип 2. Доктор Д 2007, 3 (есен): 8-12 http://mbd.protos.bg

3. Димитрова К. Инсулиновите аналози като терапевтична алтернатива при пациенти с диабет тип 2. ДокторD 2007, бр. 3/есен: 18-23

4. Abrahamson M., Okeke E. Insulin therapy: indications, insulin types, and treatment resign. Clinical Review, Medscape Diabetes & Endocrinology 2006 http://www.medscape.com