Трансфузионна хематология: Препарати, съдържащи фактори на коагулацията



01/12/2007

Tрансфузиите с препарати, съдържащи коагулационни фактори, са жизнено необходими за пациентите със заболявания от групата на коагулопатиите. В момента фармацевтичният пазар предлага голямо разнообразие от рекомбинантни фактори, които имат отличен профил на безопасност по отношение на трансмисивните вирусни инфекции.

Въпреки това, все още има нерешени терапевтични проблеми, свързани с приложението им, които включват възможно инфектиране с приони, формиране на инхибиторни антитела, както и сравнително високата цена на продуктите. В бъдеще, с прилагането на биоинженерните технологии, които модифицират рекомбинантните протеини, ще се подобрят фармакокинетичните им характеристики и ще се намали имуногенността им.

Вродените коагулопатии са сравнително редки заболявания, чиято честота варира между 1 на 10 000 до 1 на 10 000 000 души. За разлика от тях, придобитите нарушения в коагулацията са чести и се срещат при различни патологични състояния.

Прилагането на прясно замаразената плазма (Fresh Frozen Plasma – FFP) и на криопреципитати са основен терапевтичен метод при лечението на вродените коагулопатии.

Криопреципитатите са продукти, обогатени с криопротеин фактор VIII (FVIII), Von Willebrand factor (VWF), FXIII, фибронектин и фибриноген. Тяхното използване обаче намаля значително през последните две десетилетия основно поради високия риск за трансмисивни инфекции.

Днес приложението им е оправдано в случаите, когато липсват рекомбинантни фактори, например при дефицит на фактор V, както и при комплексни нарушения като дисеминираната интравазална коагулация (ДИК) и чернодробна недостатъчност (ЧН).

В края на 70-те и началото на 80-те години на ХХ век, извличането на плазма от над 2000 донора, без проведен скрининг за вирусни инфекции, доведе до заразяването на значителен брой хемофилици с хепатит В (HBV), хепатит С (HCV) и HIV. В САЩ, например, с HIV са инфектирани над 8000 болни.

В резултат на това, започва прилагането на методи за инактивиране на вирусите при извличането на коагулационните фактори от плазмата. Въпреки това, все още има вероятен риск за пренасяне на вируси като Parvovirus B19, както и на приони (до момента няма документиран случай).

В отделните страни все още има значителни вариации в наличността и лицензирането на рекомбинантните фактори и продуктите, съдържащи фактори на коагулацията. Най-широко приложение намират FVIII и FIX, които са продават в две форми – рекомбинантни или като концентрати, извлечени от донорска плазма.

В някои страни се произвеждат концентрати, които съдържат единичен фактор, например фибриноген, VWF, FVII, FXI, FXIII и протеин С. Рекомбинантните форми на FVIIa, FXIII, антитромбин и активиран протеин С се продават на някои от фармацевтичните пазари или се намират в етап на предклинични проучвания.

Целта на лечението при вродените и придобитите коагулопатии е заместване на липсващия фактор от каскадата на кръвосъсирването. Конвенционалният терапевтичен подход включва прилагане на продукта при необходимост – при наличие на кървене. През последните години все по-често се използва профилактичното приложение на коагулационните фактори, при което те се въвеждат по определена схема, за да се възпрепятства евентуална хеморагия.

При първичната профилактика концентратът се прилага от най-ранна възраст, за да се предотврати развитието на усложнения като рецидивиращи хемартрози при хемофилия или вътремозъчен кръвоизлив при дефицит на FXIII. При вторичната профилактика липсващият фактор се трансфузира след възникването на посочените компликации, за да не се допускат рецидиви.

Една единица от FVII, FVIII, FXI, FXIII, VWF на килограм телесна маса повишава активността на липсващия фактор с 1.5 до 2.0 UI/dL (1.5-2.0%), докато при FIX – една единица увеличава активността с 0.7-1.4 UI/dL.

Развитието на инхибиторни антитела е най-тежкото усложнение, свързано с терапията с рекомбинантни фактори при хемофилици, като кумулативната му честота достига 30% при пациенти с тежка форма на хемофилия А. Инхибиторни антитела се изграждат и при лечение с плазмени концентрати, съдържащи FVIII (plasma-derived – pdFVIII), но се предполага, че те са по-малко имуногенни в сравнение с рекомбинантните форми.

FVIII концентрати

През 70-те и 80-те години на миналия век, FVIII и FIX концентратите се произвеждат изцяло от плазмата на донори. В началото на 80-те години започва производството на рекомбинантната форма на FVIII.

Рекомбинантните FVIII продукти показват отлична хемостатична активност при болни с хемофилия А. Профилактичното им приложение намалява сигнификантно усложненията, свързани с кървенето и подобрява качеството на живот на хемофилиците.

FIX и протромбин концентрати

FFP или плазмените деривати (комплексни протромбинови концентрати – prothrombin complex concentrates, PCCs) са били използвани като източник на FIX при пациенти с хемофилия В. PCCs съдържат протромбин и факторите VII, IX и X във висока концентрация и минимални количества от факторите VIII, VIIa и IXa. Витамин К- зависимите антикоагулантни фактори протеин С и протеин S също могат да бъдат открити в различни количества.

Нежеланите реакции, свързани с приложението на PCCs, включват венозен тромбемболизъм и ДИК, както и микросъдови тромбози и миокарден инфаркт. Те се наблюдават при използването на високи дози – над 200 IU/kg дневно. За да редуцират тези странични ефекти, производителите добавят към концентратите хепарин, антитромбин и/или протеин С.

Прилагането на PCCs намалява значително след въвеждането на pdFIX, а впоследстие (през 1990 година) и на rFIX. За разлика от PCCs, инфузията на тези продукти не води до активиране на коагулационната система, като потвърждава, че не FIX, a друг фактор, най-вероятно протромбинът, е отговорен за развитието на тромбози.

PCCs са подходящи при пациенти с вроден дефицит на факторите X и II (протромбин). Като алтернатива на FFP, тези концентрати се прилагат ефективно при придобити комплексни коагулопатии като дилуционна коагулопатия след масивни трансфузии, кървене след кардио-пулмонални байпас хирургични интервенции, както и коагулационни нарушения при остра фулминантна или хронична ЧН.

Рекомбинантният FIX (Nonacog alpha, Wyeth) е структурно и функционално сходен с pdFIX. Данните от няколко клинични изпитвания доказват неговата ефективност и безопасност при лечението и профилактиката на болни с хемофилия В.

Байпас средства:

FEIBA и rVIIa

Необходимостта от терапевтични методи за контролиране на кървенето при пациенти с хемофилия А и В с висок титър на инхибиторни антитела към рекомбинантните FVIII и FIX, тоест продукти, които да заобикалят (bypass) FVIII/IX комплекса, доведе до създаването на FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity)-VH анти-инхибиторен комплекс (Baxter Bioscience).

Една единица от FEIBA-VH намалява активираното парциално тромбопластиново време (аРТТ) на плазма с висок титър на инхибиторни анти-FVIII антитела с 50% от началните стойности. FEIBA-VH комплексът се прилага в доза от 50-75 IU/kg на всеки осем до 12 часа, като максималната дневна доза не трябва да превишава 200 IU/kg. Ефективността на продукта нараства с броя на проведените инфузии, като достига 85% при лечението на епизоди на остро кървене.

Рекомбинантният фактор rVIIa (eptacog alpha, NovoSeven, Novo Nordisk) е одобрен като терапия на избор при остро кървене при болни с хемофилия А и В с висок титър на инхибиторни антитела (в дози 90-120 mcg/kg), както и при вроден дефицит на FVII (в дози 15-30 mcg/kg). В Европа продуктът се използва и за лечение на болни с тромбастения на Glanzmann, развили резистентност към тромбоцитни трансфузии поради изграждане на антитела към GP IIb-IIIa или HLA.

VWF концентрати

До 2001 криопреципитатите са единственият източник на VWF за овладяване на острото кървене при болни с дефицит на фактора. След 2001, поради съображения за безопасност (висок риск за вирусни инфекции), започва прилагането на pdFVIII концентрати, обогатени с VWF за лечение и профилактика на пациенти с тежки форми на дефицит на VWF. При леките форми успешно се прилага desmopressin (DDAVP).

Нормалното протичане на хемостазата при дефицит на VWF се определя от достигането на нормални плазмени концентрации както на VWF (необходим за първичната хемостаза), така и на FVIII (отговорен за формиране на фибрина при вторичната хемостаза). Процесът на кръвосъсирване протича нормално, когато активността на ристоцетин кофактора (Rco, показател за активността на VWF – VWF:Rco) е над 0.6 IU/ml (60% от нормата).

Концентрати, съдържащи фибриноген

При пациентите с афибриногенемия може да настъпят тежки животозастрашаващи кръвоизливи, които могат да бъдат контролирани чрез заместителна терапия с криопреципитати. Clottagen (LFB) и Haemocomplettan (ZLB Behring) са концентрати, съдържащи фибриноген, които са вирусно инактивирани и извлечени от плазма. Те се предлагат само в някои европейски страни.

Резултатите от няколко проучвания показват, че дългосрочната вторична профилактика с фибриногенови концентрати, въвеждани на всеки една-две седмици, е ефективна за предотвратяване на рецидиви на интрацеребрални хеморагии.

FVII концентрати

В момента най-широко приложение намира рекомбинантната форма на FVII, която се прилага с терапевтична и профилактична цел. Развитието на инхибиторни антитела след многократни инфузии с FVIIa е рядко усложнение.

През последното десетилетие голям интерес предизвика приложението на FVIIa, извън основната му индикация (вроден дефицит на FVII) при болни без наследствени коагулопатии. Приложението на продукта значимо намалява кръвозагубите при хирургични интервенции като простатектомия, както и обема на хематома и неврологичния дефицит при болни със спонтанни интрацеребрални кръвоизливи.

FXI концентрати

Вроденият дефицит на FXI има различна клинична изява, като липсва корелация между тежестта на кървене и наличната активност на коагулационния фактор. Хеморагиите могат да бъдат значителни и да доведат до сериозна кръвозагуба след травми и хирургични интервенции.

В САЩ, FFP е единствен източник на дефицитния фактор, който се използва за заместителна терапия, докато в Европа са одобрени два продукта – FXI концентрат (Bioproducts Laboratory, UK) и Hemoleven (LFB). Данните от ретроспективния анализ на тяхното приложение в Европа и Канада показват, че те са безопасни и ефективни, но съществува риск за развитие на тромбози. Това налага добавянето на хепарин и антитромбин за профилактиране на посоченото усложнение.

FXIII концентрати

FXIII циркулира под формата на тетрамер, изграден от две А и две В субединици. Концентратите, съдържащи FXIII, са се произвеждали от плазма или плацента.

Производството на продуктите, извлечени от плацента е преустановено, като хетеротетрамерът FXIII-А2В2 (Fibrogammin P, ZLB Behring) е единственият концентрат, който се предлага на фармацевтичния пазар. Той е одобрен в Япония и няколко европейски страни, но не и в САЩ, където FFP и криопреципитатите са единствен терапевтичен избор за лечение на дефицит на FXIII.

Fibrogammin P се прилага в доза 10-35 IU/kg на всеки четири до шест седмици. Развитието на инхибиторни антитела е изключително рядко, но тежко усложнение, което създава значителни проблеми.

В момента в етап на проучване се намира нов рекомбинантен продукт, FXIII-А2 (rFXIII-А2) хомодимер, който, въведен в системното кръвовообръщение, се свързва с ендогенните FXIII-B субединици и формира стабилни FXIII-А2В2 хетеротетрамери.

Безопасността, фармакокинетичните характеристики и имуногенността на rFXIII-А2 е била проучена при здрави доброволци във фаза 1 клинично изпитване. Не са били наблюдавани сериозни нежелани реакции, както и доказателства за формирането на антитела, което показва, че rFXIII-А2 е приемлива терапевтична алтернатива на pdFXIII при пациенти с дефицит на FXIII-А2.

FXIII концентратите са подходящи и за болни с придобит дефицит на фактора, какъвто се среща при сърдечни байпас хирургични интервенции, трансплантация на стволови клетки, възпалителни чревни заболявания, въпреки че ефективността на продуктите при тези състояния изисква допълнителни изследвания.

Приложение на концентрати при придобити тромботични нарушения

Антитромбин концентрати

Наследственият дефицит на антитромбин е асоцииран със сигнификантен риск за венозен тромбемболизъм, което налага продължителна антикоагулантна терапия при тази група болни. Преустановяване на лечението при хирургични интервенции, бременност и раждане носи значителен риск за усложнения. В подобни случаи се прилагат концентратите, съдържащи антитромбин.

Антитромбин, извлечен от плазма, се произвежда в много страни в Европа и САЩ, като наскоро бе разработен рекомбинантен човешки антитромбинов препарат, Atryn (GTC Biotherapeutics), който е проучен само в пилотно изследване. Пет пациенти с вродена недостатъчност на антитромбин са били подложени на хирургични интервенции, като са получавали Atryn. Не са били регистрирани сериозни хеморагични или тромботични инциденти.

Atryn е регистриран наскоро в страните на Европейския съюз за профилактика на венозен тромбемболизъм при пациенти с вроден дефицит на антитромбин, на които им предстои хирургично лечение.

Данните от проучвания за ефективността на антитромбинови концентрати, използвани при състояния с придобита недостатъчност (неонатален респираторен дистрес, сепсис, интрацеребрални хеморагии) са противоречиви.

Концентрати, съдържащи протеин С и активиран протеин С

При болни с тежка (хомозиготна) форма на протеин С недостатъчност, включително при недоносени деца, заместителното лечение с концентрат, съдържащ протеин С е ефективно, особено при развитието на purpura fulminans. Продуктът може да се прилага и за профилактика на тромбозите при високорискови индивиди.

Има съобщения, че използването на протеин С концентрати подобрява статуса на болни с тежък менингококов сепсис, при който се наблюдава бързо изчерпване на протеин С. Доказано е, че активираната форма на протеин С (hAPC) притежава антикоагулантни, профибринолитични и противовъзпалителни свойства.

Ефективността на рекомбинантния hAPC (rhAPC, drotrecogin alpha) при болни със сепсис е изследвана в няколко клинични изпитвания, но резултатите са твърде противоречиви. Съобщава се за висока честота на кървене, като нежелан страничен ефект от терапията.

В световен мащаб, все още съществува голямо несъответствие в наличността и приложението на отделните продукти при лечението на вродените коагулопатии.

Почти 75% от хемофилиците в света получават неадекватна или не получават изобщо терапия. Бъдещите трансгенни технологии ще позволяват да се задоволят нуждите на голяма част от болните при относително ниска цена на продуктите. (КД)

Използвани източници:

1.Key N., Negrier C. Coagulation factor concentrates: past, present, and future. Lancet 2007; 370: 439-448 http://www.thelancet.com

2. Методично указание за лечение и профилактика на кръвоизливи при болни с вродени коагулопатии. Министерство на здравеопазването.

http://www.mh.government.bg/administrative_serve3.php