Превенция и терапия на масивната кръвозагуба

Хирургичните операции са най-честата причина за масивна кръвозагуба, дефинирана като загуба на >20% от циркулиращия обем кръв. Оперативните интервенции, които често водят до тежка кръвозагуба, са сърдечна хирургия, чернодробна резекция и трансплантация, тазобедрено и коленно протезиране, операции върху гръбначния стълб (1).

Дори когато предимствата на кръвопреливане надхвърлят рисковете (неправилно определяне на кръвни групи, алергични реакции, трансмисия на инфекции, остро белодробно увреждане), стратегиите за намаляване на употребата на кръвни продукти са от особено значение, като най-ефективни са подобрение на оперативните и анестезиологични техники.

Нарушенията на хемостазата, свързани с масивната кръвозагуба, са също важни, тъй като те често пъти се коригират чрез заместване на определени дефицитни фактори. Причините за масивна кръвозагуба, която не е директно свързана с оперативната интервенция или с нарушение в хемостазата, изискват предоперативна профилактика и фармакологична терапия.

Най-изследваните хемостатични медикаменти са: антифибринолитичните лизинови аналози aminocaproic acid и tranexamic acid; aprotonin (протеазен инхибитор); desmopressin (синтетичен аналог на антидиуретичния хормон, който повишава плазмените нива на фактор VIII и фактора на von Willebrand); рекомбинантен активиран фактор VII (rFVIIa), който е ефективен при някои случаи на масивна кръвозагуба.

1. Антифибринолитични средства. Около 5% от пациентите, подложени на сърдечни операции, се ревизират поради масивна кръвозагуба, която е един от основните фактори за заболеваемост и смъртност в кардиохирургията. Aprotonin (директен инхибитор на фибринолитичния ензим плазмин) е единственият медикамент, водещ до намаление на кръвозагубата при аорто-коронарен бай-пас (CABG), който е одобрен за това приложение от FDA. Aminocaproic acid и tranexemic acid също се използват за тази индикация, макар че не са одобрени от американския регулаторен орган.

След първото проучване през 1987 година, повече от 70 рандомизирани клинични изследвания, включващи между 20 и 796 пациенти, доказаха ефективността на aprotonin за намаляване на нуждите от трансфузия на еритроцитна маса, тромбоцитна маса и прясно замразена плазма при болни, подложени на сърдечни операции.

Aprotonin може да повиши честотата на анафилактични реакции, както и риска за бъбречна дисфункция с необходимост от диализа в периоперативния период, предупреди в края на 2006 FDA, като същевременно изиска от фирмата производител Bayer да промени лекарствената инструкция на медикамента.

Aprotonin се прилага само за намаление на периоперативната кръвозагуба и нуждата от хемотрансфузия при пациенти с риск за масивна хеморагия след CABG с екстракорпорално кръвообращение (ЕКК), се казва в новите указания. Медикаментът трябва да се използва само в операционни зали, където има възможност за бързо включване на ЕКК. Aprotonin не трябва да се прилага при пациенти, на които медикаментът е прилаган през последните 12 месеца.

Решението на FDA се базира на резултати от няколко проучвания:

* изследване върху 4374 пациенти, подложени на CABG, и публикувано през януари 2006 в New England Journal of Medicine показа, че приложението на aprotonin е свързано с повишен риск за: повишен креатинин и необходимост от периоперативна диализа; миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност; инсулт, енцефалопатия и кома

* при сравнение на aprotonin и tranexamic acid при 898 пациенти с CABG бе установено, че честотата на бъбречна дисфункция е по-висока при пациенти, на които е прилаган aprotonin и особено при тези, които са имали подлежащо бъбречно нарушение – резултатите бяха публикувани в списание Transfusion през януари 2006

* анализ на болнична документация на 67 000 болни, подложени на CABG, и представена на FDA през септември 2006 показа, че пациентите на които е приложен aprotonin са изложени на повишен риск за: фатален изход; бъбречна недостатъчност; конгестивна сърдечна недостатъчност и инсулт

* постмаркетингови проучвания регистрираха 291 реакции на свръхчувствителност към aprotonin, от които 52 с фатален изход. Тест доза е прилагана при 139 от пациентите, като реакция на свръхчувствителност е регистрирана при 81 случая, от които 19 са завършили фатално.

Рандомизираните клинични проучвания за tranexamic acid и aminocaproic acid са значително по-малко от тези за aprotonin. Най-голямото изследване за tranexamic acid включва 210 пациенти, разделени в две групи: tranexamic acid (до 10 g) или плацебо. Приложението на медикамента е довело до намаление с 69% на честотата на хемотрансфузии (12.5% срещу 31.3% в контролната група).

Според обобщени резултати от мета-анализи, които сравняват ефективността на антифибринолитичните средства в сравнение с плацебо, aprotonin или tranexamic acid (но не и aminocaproic acid) намаляват с 30% необходимостта от хемотрансфузии (около една единица еритроцитна маса на операция).

Не са установени съществени разлики между ниските и високите дози aprotonin, докато при tranexemic acid и aminocaproic acid е регистрирана типична връзка доза-ефект.

Честотата на реоперации при пациенти, които са получавали aprotonin, е била по-ниска в сравнение с плацебо, макар че това не е довело до намаление на смъртността. При tranexemic acid и aminocaproic acid и двата показателя са били сигнификантно по-ниски.

2. Рекомбинантният активиран фактор VII (rFVIIa) действа локално на мястото на тъканното увреждане и нарушената цялост на съдовата стена, чрез свързване с тъканния фактор, което генерира малки количества тромбин, достатъчни за активиране на тромбоцитите.

Върху активираната повърхност на тромбоцитите, rFVIIa директно или индиректно медиира по-нататъшно активиране на коагулацията, допълнително отделяне на големи количества тромбин и превръщането на протромбина в тромбин. Съсирекът се стабилизира чрез медиирана от rFVIIa инхибиция на фибринолизата.

Първоначално FVIIa е лицензиран за лечение на кръвоизливи при пациенти с хемофилия с инхибиторни антитела срещу фактор VIII или IX. Напоследък медикаментът се прилага и при масивна кръвозагуба по време на оперативни интервенции, травми и раждане.

rFVIIa е изследван при простатектомия, чернодробна трансплантация, сърдечни операции, кървящи езофагеални варици, стомашно кървене и спонатанни интракраниални кръвоизливи в дози от 20 до 120 mcg/kg.

Навременното приложение на медикамента е свързано със значително редуциране на общата кръвозагуба и на необходимостта от трансфузия на значителни количества кръвни продукти.

Наличието на rFVIIa увеличава терапевтичните възможности при остра, масивна кръвозагуба при състояния, различни от хемофилия. За съжаление, е много трудно да бъде проведено рандомизирано, контролирано проучване с rFVIIa при масивен кръвоизлив, поради спешността и хетерогенността на случаите.

Според публикуваните през 2006 стандарти за кръвопреливане на Американското дружество на анестезиолозите, „рекомбинантният активиран фактор VII следва да се използва при масивно микросъдово кървене (коагулопатия), когато всички останали средства не са дали резултат”.

Коагулационната система поддържа баланс между запазване на течното състояние на кръвта в циркулацията и образуването на съсирек при нарушаване на целостта на съдовата стена. Всяка интервенция в една от тези функции повлиява незабавно другата.

В този смисъл, прохемостатичният ефект на rFVIIa теоретично е свързан с риск за тромботични усложнения, особено при състояния, при които има експозиция на тъканен фактор (руптура на атеросклеротична плака, дисеминирана интравазална коагулопатия).

Честотата на тромботичните усложнения при пациенти с коагулационни нарушения (без хемофилия), лекувани с rFVIIa е около 1.4%. Реално честотата е по-ниска, тъй като не могат да се изключат други фактори, които биха довели до същите усложнения (приложение на концентрат на протромбинов комплекс, наличие на сепсис или системно възпалително заболяване).

Освен това е трудно да се свърже приложението на rFVIIa, който има полуживот 2-3 часа, с развитието на тромботични усложнения няколко дни по-късно. Внимателната преценка на фактите говори, че рискът за тромботични усложнения при приложението на медикамента e нисък.

През тази година компанията производител Novo Nordisk започна фаза 1 клинично проучване с GlycoPEGylated factor VIIa – дългодействащ вариант на rFVIIa. Медикаментът ще се използва за превенция и намаление на кръвоизливи, свързани с оперативни интервенции или инвазивни процедури при пациенти с вродена хемофилия с инхибиторни антитела срещу коагулационни фактори VIII или IX.

3. Desmopressin първоначално е регистриран за лечение на наследствени дефекти на хемостазата. Прилаган в доза от 0.3 mcg/kg, той действа чрез отделянето на мултимери на фактора на von Willebrand от ендотелните клетки, което повишава плазмените нива на фактора на von Willebrand и фактор VIII, водещо до засилване на първичната хемостаза. Най-значими са данните от приложението на desmopressin за превенция на кървене при пациенти с хемофилия А и болест на von Willebrand.

Резултати от 18 клинични проучвания с медикамента сочат минимален ефект върху периоперативната кръвозагуба (около 115 ml), без това да повлияе честотата на реоперации поради остра хеморагия или да намали необходимостта от хемотрансфузия. Desmopressin намалява времето на кървене при пациенти с уремия, но разпространението на рекомбинантните еритропоетинови препарати обезсмислиха това му приложение.

Предимствата на медикамента са ограничени до приложение при леки форми на хемофилия А и болест на von Willebrand. Използването му при кървене в резултат на унаследени или придобити дефекти на тромбоцитната функция все още е обект на спорове. (ИТ)

aprotonin е регистриран в България (www.bda.bg) с търговското име Gordox (на Gedeon Richter)

rFVIIa е регистриран в България с търговското име NovoSeven (на NovoNordisk)

desmopressin е регистриран в България с търговското име Miniril (на Ferring AB) и Presinex (на Mipharm)

FDA препоръча:

* при прилагането на aprotonin е необходимо мониториране на пациента за прояви на токсичност от страна на бъбреците, миокарда и централната нервна система

* използването на aprotonin трябва да се ограничи до ситуации, при които намалението на кръвозагубата е съществено за състоянието на пациента и ползата от терапията надхвърля рисковете

* необходимо е стриктно мониториране на пациентите за прояви на анафилактични реакции, дори при прилагането на тест-доза aprotonin. Анафилактичните реакции са по-чести при предхождаща експозиция на aprotinin или aprotonin-съдържащи продукти (някои фибринови лепила). Най-честият симптом на свръхчувствителност към медикамента е хипотония

Използван източник:

1. Mannucci P. et Levi M. Prevention and treatment of major blood loss. NEJM 2007; 356: 2301-2311

http://www.nejm.org

Изводи за клиничната практика:

* aprotonin, лизиновите аналози и rFVIIa са мощни средства за хемостаза, а desmopressin е по-малко ефективен

* aprotonin и лизиновите аналози се използват основно за превенция на очаквана масивна кръвозагуба, докато rFVIIa се използва както за профилактика, така и за лечение

* изборът на средство за хемостаза се базира на терапевтичната ефективност, безопасния профил и цената на медикаментите, като балансът между тези фактори може да варира според индивидуалния пациент и специфичните клинични условия.

* приложението на който и да е медикамент, стимулиращ хемостазата, води до повишен риск за тромбози, особено при болни с атеросклероза или предразполагащи фактори