Хормонозаместителна терапия – повече „против” отколкото „за”



01/12/2007
Менопаузалната хормонозаместителна терапия (HТ, HRT, ХЗТ) е подходяща при пациентки с умерени до тежки вазомоторни симптоми (горещи вълни и нощни изпотявания), които нарушават качеството на живот, и симптоми на вулвовагинална атрофия при условие, че се провежда с най-ниската ефективна доза и за най-краткия период от време, според най-новите насоки на Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE)* (1). Предполага се, че тези симптоми се дължат на свързания с менопаузата хипоестрогенен статус, което е основанието за прилагане на HТ. HТ се дефинира като терапия само с естроген (ЕТ) или като комбинация на естроген и прогестаген (Е+Р, ЕРТ) при жени с интактна матка, при които прогестагенът се прилага за протекция на ендометриума (намаляване на ендометриалната хиперплазия и на риска за кървене). Указанията на ААСЕ съвпадат с препоръките на Американската колегия на акушерите и гинеколозите**, на Северноамериканското дружество по менопауза***, както и с тези на Агенцията за храните и лекарствените средства на САЩ (Таблица 1). HТ има влияние върху тъкани с повишена естрогенова активност като мозък, урогенитална, костна и сърдечносъдова системи, гърда и ендометриум. Поради това, тя намалява менопаузалните симптоми, но в същото време води до повишен краткосрочен и дългосрочен риск за нежелани събития, включително за венозен тромбемболизъм и белодробна емболия, ендометриален карцином, карцином на гърдата, овариални епителиални тумори и мозъчен инсулт. HТ не е показана за първична профилактика на заболявания, които са свързани с хипоестрогенен статус, като остеопороза, деменция и сърдечносъдови заболявания. НТ не трябва да се прилага за първична или вторична профилактика на коронарната артериална болест и трябва да се избягва при пациентки с повишен сърдечносъдов риск. Ако се налага нейното прилагане, трябва много прецизно да се определи цялостният индивидуален сърдечносъдов риск. Показания за HT Системната ЕT/HТ се предписва по време на перименопаузата и ранната менопауза (скоро след последния менструален период) за облекчаване на сериозни вазомоторни симптоми. ЕТ може да се прилага и трансдермално за контрол на вазомоторни симптоми, въпреки че липсват достатъчно данни от рандомизирани контролирани проучвания, които да показват, че трансдермалният естрадиол намалява риска за тромбемболични инциденти поради избягване на ефекта на първо ентерохепатално преминаване (чернодробен метаболизъм). Резултатите от публикуваното през тази година проучване ESTER (Estrogen and Thromboembolism Risk Study) показаха, че пероралният естроген води до повишен риск за венозен тромбоемболизъм 4.2 пъти за разлика от трансдермалния естрадиол, който изглежда по-безопасен в това отношение (2). ESTER е многоцентрово, случай-контрола изследване, проведено във Франция при постменопаузални жени, проследени за периода 1999-2005. Тъй като трансдермалните форми на естроген постъпват директно в периферната циркулация, те са по-подходящи при жени с хипертриглицеридемия и повишен риск за холелитиаза. На настоящия етап, трансдермалният estradiol и микронизираният progesterone изглеждат с относително най-благоприятен профил на безопасност (3). Трансвагиналните форми на ЕТ (кремове, таблетки, пръстени), поради намалената си системна абсорбция и благоприятните си локални действия, се препоръчват за лечение на атрофия на вагиналната лигавица и свързаните с нея симптоми (влагалищна сухота, вулвовагинално възпаление, сърбеж и диспареуния). Тези симптоми се наблюдават при 40% от жените в менопауза, като локалната естрогенова терапия е ефективна при 80-90%. Най-често срещаните странични действия на локалния естроген са вагинално кървене, мастодиния с гадене и перинеални болки. Според издадените през тази година препоръки на Северноамериканското дружество по менопауза (North American Menopause Society - NAMS) (4): * терапия на първи избор при вагинална атрофия (ВА) са нехормонални вагинални лубриканти и овлажнители * включването на локален естроген е показано при наличието на умерени до тежки симптоми на ВА, които не се подобряват от нехормонални средства * приложението на ниски дози естроген локално при ВА не е показание за включването на прогестаген * при жени с анамнеза за хормоночувствителен карцином, терапията се провежда след консултация с онколог Противопоказания за HТ * Настояща, минала или подозирана неоплазия на гърдата * Установено или подозирано естроген-чувствително малигнено заболяване * Неясно генитално кървене * Нелекувана ендометриална хиперплазия * Венозен тромбемболизъм * Настоящ или скорошен сърдечносъдов инцидент (ангина пекторис, миокарден инфаркт) * Нелекувана артериална хипертония * Активно чернодробно заболяване * Porphyria cutanea tarda (абсолютна контраиндикация) Няма данни, които да показват, че ЕТ/HТ подобрява инконтиненцията на урина. Рискове, свързани с краткосрочната и дългосрочната HT Венозен тромбемболизъм и развитието на карциноми Проучването Women’s Health Initiative (WHI) установи, че честотата на венозен тромбемболизъм (VТЕ) и белодробна емболия при жени на комбинирана HТ (Е+Р) е 3.5 на 1000 пациентки-години в сравнение с 1.7 на 1000 при контролите на плацебо (2.06 пъти по-висок риск). Жените в по-напреднала възраст, с наднормено тегло, мутации на фактор V (Leiden), анамнеза за предишни епизоди на VТЕ и пушачките имат по-висок риск. Относителният риск за развитие на ендометриален карцином нараства значително при пациентки на терапия с естрогени (в зависимост от продължителността на нейното прилагане) и остава висок години след това (5.8 пъти по-висок 15 години след спирането на терапията). HT не се препоръчва за повече от пет години поради увеличаващия се риск за хиперплазия и рак на ендометриума. За да се осигури ендометриална протекция и да се намали рискът за развитието на карцином, при жени с интактна матка се препоръчва естрогените да се прилагат заедно с прогестини минимум за 10 дни при 28-дневна HT. Монотерапията с естрогени се свързва с нисък относителен риск за инвазивен рак на гърдата за разлика от комбинираната HT, която води до значимо увеличаване на риска при употреба над пет години (4-6 допълнителни случая на инвазивен карцином на 10 000 жени годишно). Е+P повишава опасността за инвазивен рак на гърдата поради неблагоприятно влияние на прогестагените след дългосрочна експозиция на тяхното действие (водят до пролиферация на естроген-зависимата тъкан на жлезата). Повишената плътност на гърдата намалява и диагностичната стойност на мамографията за ранно откриване на измененията. Препоръките за комбинираната HT са тя да се прилага до нормалната възраст на менопаузата (около 50 години), тъй като рискът за рак на гърдата нараства с напредване на биологичната възраст. Все още няма единно становище дали при жените на HТ трябва по-често да се правят мамографии. HT не се препоръчва при жени с анамнеза за карцином на млечната жлеза. ET увеличава вероятността за овариален карцином, особено след 10-годишно приложение. Хормонозаместителната терапия не се препоръчва за превенция на колоректален карцином. Резултатите от проучването WHI свързаха комбинираната HT, но не и ЕТ, с намаляване на риска за рак на дебелото черво, но редукцията е много малка и механизмът за този ефект е неизвестен. Мозъчносъдови инциденти В проучването WHI, мозъчносъдовите инциденти (инсулти) са по-чести при пациентките на HT/ET в сравнение с групата на плацебо - 1.41 пъти при комбинирана терапия и 1.39 при монотерапия с естроген за средно 5.2 години проследяване. Въпреки това, не е регистрирано значимо повишаване на фаталните инциденти. В Nurses’ Health Study рискът за исхемичен или хеморагичен инсулт се увеличава дозозависимо при терапия с орален СЕЕ (conjugated equine estrogen)****- 1.35 пъти при 0.625 mg/дневно и 1.63 пъти при 1.25 mg/дневно. При прилагането на комбинирана HT трябва да се очакват 8 допълнителни случая на инсулти и на ЕТ - 12 допълнителни случая на 10 000 жени на година. При пациентките, които получават НТ, рискът за инсулт е повишен независимо от давността на менопаузата. HT няма място в превенцията на заболяванията Остеопороза Резултати от различни рандомизирани проучвания установиха значима ефективност на естрогените за намаляване на загубата на костна минерална плътност и не толкова голяма полза за превенция на костните фрактури. WHI е първото, голямо клинично изследване, чиито резултати показаха значимо намаление на риска за фрактури на прешлените и на бедрената кост в групата на HТ (85% от фрактурите са в други анатомични области) в сравнение с контролите на плацебо при употреба на хормони над пет години. Според съвременните указания, HT/ET трябва да се прилага за по-кратък период от време. При жени, които нямат вазомоторни симптоми, за профилактика на остеопорозата се препоръчва да се използват алтернативни средства. При случаите с остеопения (Т score над -2.5), които поначало получават заместителна терапия с естрогени, тя може да бъде от полза и за първична превенция на костните фрактури. Благоприятните ефекти върху костите на ЕТ се наблюдават и при дозировки, предназначени за облекчаване на вазомоторните симптоми при менопауза. Деменция Според данните от WHI Memory Study (WHIMS) при жени над 65 години включването на HT не профилактира деменцията нито подобрява познавателната способност, даже напротив може да я влоши – в сравнение с плацебо рискът за деменция при жените на ХЗТ е бил два пъти по-голям. HТ не се препоръчва за подобряване на когнитивните функции или за първична превенция на деменцията. Резултатите от проучването COGENT (Cognitive Complaints in Early Menopause Trial) установиха негативно влияние върху вербалната памет при жени в ранна менопауза (45-55 години), получавали комбинирана терапия с хормони (5), като тези данни съвпадат с наблюденията в WHIMS при по-възрастна популация. Сърдечносъдови заболявания Влиянието HT върху коронарната артериална болест (КАБ) изглежда противоречиво, като вероятно зависи от възрастта на пациентките, давността на менопаузата, и цялостният им сърдечносъдов профил (наличието на значима атеросклероза). Рандомизирани контролирани проучвания***** (6, 7, 8) показаха, че подобна терапия не предлага кардиопротективни предимства при постменопаузални възрастни жени (не осигурява първична или вторична превенция на коронарната артериална болест и дори се свързва с повишен риск за нефатален миокарден инфаркт при случаите с анамнеза за КАБ). При възрастни жени, които имат атеросклеротични плаки с голям липиден товар, прилагането на естроген може да доведе до тяхното руптуриране, което да причини остър коронарен инцидент (9). При жени над 60-годишна възраст, които са в менопауза от десет и повече години, назначаването и прилагането на HT е вредно за сърдечносъдовата система. При по-млади жени в пери- и ранната менопауза (50-54 години), които нямат установена атеросклероза, HT (и по-специално ЕТ), назначавана за контрол на сериозни вазомоторни симптоми, изглежда че не води до повишен сърдечносъдов риск. Прилагането на HT/ЕТ не трябва да бъде по-дълго от пет години (да се има предвид, че рискът за КАБ нараства, ако хормоните продължават да се използват след десетата година от менопаузата). Опасността за венозен тромбемболизъм е по-голяма през първите една-две години от започването на системна HT - трябва да се очакват 11 допълнителни случая на VTE на година при прилагането на НТ и два допълнителни случая при използването само на естроген на 10 000 жени на възраст 50-59 години. Диабет тип 2 В проучването WHI прилагането на НТ бе свързано с намален риск за появата на диабет тип 2. В групата на Е+Р бе регистрирана редукция на риска с 21% или 15 по-малко случаи на 10 000 жени на година, а в групата само на естроген - намаляване на риска с 12% или 14 случаи по-малко на 10 000 жени на година. Въпреки тези наблюдения, липсват достатъчно доказателства, за да се препоръча прилагането на комбинирана НТ само за превенция на диабет тип 2 при перименопаузални жени. (КП) * American Association of Clinical Endocrinologists www.aace.com ** American College of Obstetricians and Gynecologists www.acog.org *** North American Menopause Society www.menopause.org/media/pr012507HTps.pdf **** CEE – конюгиран конски естроген ***** Проучванията HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) (6) и WHI (Women’s Health Initiative) (7, 8), изследвали дали монотерапията с естроген или комбинираното прилагане на естроген плюс прогестин намаляват честотата на коронарната артериална болест, не установиха някакви ползи, като в проучването WHI комбинираната терапия дори бе свързана с увреждащ ефект. След публикуването на резултатите от двете проучвания, предписването на хормони при постменопаузални жени намаля в САЩ с над 60%. Post-hoc анализ на данните от проучването WHI не установи значимо намаляване на риска за коронарна болест на сърцето при жени на възраст 50-59 години (само естроген) или при жени с давност на менопаузата под 10 години (естроген+прогестаген). Тези резултати са аргумент против хипотезата, че по отношение на сърдечносъдовите ефекти на естрогена важи правилото „всяко нещо с времето си” (благоприятно действие при жени в пери- или ранна менопауза и увеличен риск за остри коронарни инциденти при жени в менопауза над 10 години). Изводите за клиничната практика * Продължителността на приложението на хормони трябва да бъде съобразена с възрастта, симптомите и другите рискови фактори (включително мониториране на липидния профил) при всяка пациентка, като е необходима оценка всяка година * Депресията и профилактика на деменцията не са показание за прилагането на НТ/ЕТ * Не се препоръчва HT да се прилага над пет години поради увеличаващият се риск за хиперплазия и рак на ендометриума при жени с интактен утерус * Рискът за рак на гърдата нараства с напредване на биологичната възраст и комбинираната HT трябва да се прилага до нормалната възраст на менопаузата (около 50 години) * HТ не се препоръчва при жени с анамнеза за карцином на млечната жлеза * Рискът за развитието на овариален карцином е висок при жени приемащи дълго време естрогени (повече от 10 години) * Постмепаузалната остеопороза не е първично показание за прилагането на хормони За допълнителна информация: Хормонозаместителна терапия-повече рискове отколкото ползи. MD 2006; бр. 3/Март http://mbd.protos.bg Използвани източници: 1. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Menopause. Endocr Pract 2006;12 (3):315-337 www.aace.com/pub/guidelines 2. Canonico M., Oger E., Plu-Bureau G. et al. Estrogen and Thrombembolism Risk (ESTER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and prognosis: the ESTER study. Circulation 2007, 20: 115(7): 840-845 http://circ.ahajournals.org 3.Caufriez A. Hormonal replacement therapy (HRT) in postmenopause: a reappraisal. Ann Endocrinol 2007, 68(4):241-50 4. The role of local vaginal estrogen for treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women: 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2007;14:357-369 www.menopausejournal.com 5.Maki Р., Gast M., Vieweg A. et al. Hormone therapy in menopausal women with cognitive complaints: A randomized, double-blind trial. Neurology 2007;69:1322-1330 www.neurology.com 6.Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E, for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-613 http://jama.ama-assn.org 7. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333 8. The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-1712 9.Barrett-Connor Е.. Hormones and heart disease in women: the timing hypothesis. Am J Epidemiol 2007,166(5):506-510 www.medscape.com/viewarticle/563840