Eprodisate забавя бъбречното увреждане при АА амилоидоза

Експерименталният медикамент eprodisate (Kiacta на фирма Neurochem, www.neurochem.com/ResearchActivities.htm) забaвя прогресията на бъбречната дисфункция, причинена от амилоид А (АА) амилоидоза, като директно повлиява амилоид-гликозоаминогликан патогенетичната верига при наследствената форма на заболяването, показаха резултатите от проучване, публикувани в New England Journal of Medicine (1). Лекарството влияе по-скоро върху формирането на АА амилоидните отлагания, отколкото върху подлежащите възпалителни промени и може да бъде използвано при различни форми на амилоидоза – AL амилоидоза, фамилна амилоидоза, както и при болестта на Alzheimer. Амилоидозите са групи състояния, при които се образуват екстрацелуларни протеинови депозити (неразтворими фибрили), причиняващи тежка органна дисфункция и летален изход. Вторичната амилоид А амилоидоза (АА) е рядко, но сериозно усложнение на хронични възпалителни заболявания или инфекции*. Най-често засягания орган е бъбрекът, но амилоидогенният протеин, протеолитичен фрагмент на серумния амилоид А протеин (SAA), е острофазов белтък, който се произвежда от черния дроб. Реналното му натрупване води до амилоидна нефропатия (протеинурия и прогресивна загуба на бъбречната функция). Други места на отлагане са черният дроб, гастроинтестиналният тракт, автономната нервна система и по-рядко сърцето. Терапията, редуцираща продукцията на амилоидогенния протеин, може да подобри органната дисфункция и преживяемостта при лековерижната имуноглобулин- асоциирана амилоидоза (AL), както и при наследствената транстиретин-асоциирана форма (ATTR). Продукцията на SAA при АА амилоидозата понякога може да бъде потисната при повлияване на подлежащата възпалителна компонента, но тази супресия не винаги е постижима. По-често срещано е прогресирането на образуването на АА амилоид и натрупването на фибрилите в тъканите. Образуването и стабилизирането на амилоидните фибрили е резултат от взаимодействието между гликозаминогликаните (хепаран сулфат) и амилоидогенните протеини. Eprodisate (нискомолекулен структурен аналог на хепаран сулфат) е първи представител на нов клас медикаменти, инхибиращи формирането на протеиновите депозити в експериментални модели (2). Той има статус на лекарство сирак в САЩ, ЕС и Швейцария. В момента се оценява от FDA и EMEA, като вероятно ще бъде одобрен за употреба в ЕС до края на тази година. Целта на авторите в мултицентровото, рандомизирано, двойносляпо и плацебо контролирано проучване е да определят дали eprodisate забавя прогресията на АА-амилоид асоциираната нефропатия при хората. Рандомизирани са 183 болни от 27 клинични центрове, които са получавали eprodisate или плацебо в продължение на 24 месеца. Диагнозата амилоидоза е поставена след хистологично изследване и оцветяване с Congo rot, имунохистохимичен и имунофлуоресцентен анализ на анти-АА антитела. Бъбречното засягане се дефинира като протеинурия над 1 g за 24 часа или креатининов клирънс < 60 ml/min според две измервания (с разлика повече от седем дни между тях) в рамките на три месеца преди началото на проучването. Критериите за изключване са друго бъбречно заболяване, креатининов клирънс <20 ml/min, серумен креатинин <265 mcmol/l, диабет, повишени чернодробни ензими (ASAT, ALAT, петкратно повишена алкална фосфатаза), билирубин 1.5 пъти над горна граница. Първичната композитна крайна точка е оценка на бъбречната функция или летален изход. Болестта се определя като влошена при едно от следните събития: удвояване на серумните стойности на креатинина, редукция на креатининовия клирънс с повече от 50%, прогресиране към терминална бъбречна недостатъчност или смърт. След 24 месеца бъбречното заболяване прогресира при 24 от 89, лекувани с еprodisate (27%) и при 38 от 94 пациенти на плацебо (40%) – намален относителен риск с 42% (р=0.002) Средните стойности на намаляване на кретининовия клирънс са 10.9 и 15.6 ml/min/1.73 m2/година, респективно за терапевтичната и плацебо групата (р=0.02). Еprodisate не е оказал значим ефект върху прогресирането на терминалната бъбречна недостатъчност или върху риска за летален изход. Страничните му въздействия са били съпоставими с тези на плацебо. (ОИ) *AA амилоидозата може да бъде последица от хронични възпалителни заболявания - ревматоиден артрит (50% от случаите), анкилозиращ спондилит, болест на Crohn, хронични инфекции като остеомиелит и туберкулоза. Наследственото заболяване, известно като Фамилна средиземноморка треска или рекурентен полисерозит, може също да води до AA амилоидоза. Фамилната средиземноморка треска се свързва с мутация в гена MEFV, кодиращ протеина pyrin (marenostrin) Q148. (http://qjmed.oxfordjournals.org/cgi/content/full/94/10/527). Тъй като амилоидните фибрили се отлагат най-често в черния дроб, слезката и бъбреците, то най-честата клинична проява на леталното заболяване е бъбречната недостатъчност. Амилоидозата може да се съпровожда и от стомашночревни симптоми като хронична диария, коремна болка, малабсорбция. При някои пациенти се развива и хепатоспленомегалия. Използвани източници: 1. Dember L., Hawkins P., Hazenberg B. et al. Eprodisate for the treatment of renal disease in AA amyloidosis. NEJM 2007 356; 23 http://content.nejm.org 2. Gervais F, Morissette C, Kong X. Proteoglycans and amyloidogenic proteins in peripheral amyloidosis. Curr Med Chem Immun Endocr Metab Agents 2003;3:361-70 http://openwetware.org/wiki/Journals/C