Диагноза и лечение на парапротеинемиите

Парапротеинемиите се наблюдават при 3.2% от хората над 50-годишна възраст и представляват спектър от състояния, които имат различно клинично (прогностично) значение. Поради различния ход на болестта, тяхното правилно диагностициране и стадиране определя терапевтичната стратегия при пациентите, според обзорна статия на Cook и McDonald, публикувана в Postgraduate Medical Journal (1).

Честотата на парапротеинемиите се увеличава с напредване на възрастта (1.7% от хората на 50-59 години и 5.3% при тези над 70 години). Мъжете са засягани по-често от жените (4% спрямо 2.7%).

Важно е клиницистите да разграничават различните клинични състояния, които се изявяват с повишено ниво на парапротеин в кръвта/урината, защото:

* Моноклоналната гамопатия с неясно значение (monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS) не изисква терапия, но пациентите трябва да бъдат наблюдавани поради годишен риск 1% за прогресиране на това състояние към миелом.

* Малигнената клонална пролиферация на плазматични клетки може да доведе до развитието на мултиплен миелом или на солитарен плазмоцитом (екстрамедуларен или с инфилтрация в костния мозък)

* При мултиплен миелом (myeloma multiplex – MM) средната преживяемост на пациентите е 3-4 години. Автоложната трансплантация на стволови хемопоетични клетки може да удължи преживяемостта, ако нейното прилагане е подходящо.

Оптималната стратегия при пациенти под 65 години (или под 70 години, но със запазено общо здравно състояние), е да се провежда високодозова индукционна химиотерапия (HDT), последвана от автоложна трансплантация на стволови хемопоетични клетки. При неподходящите за HDT случаи се прилага стандартна перорална терапия с melphalan и prednisolone (MP).

Thalidomide има място в лечението на ММ. Lenalidomide и bortezomib, в комбинация с dexamethazone, също са ефективни при релапсиращо заболяване за удължаване на преживяемостта на пациентите. Допълнителна информация на тези нови терапевтични възможности можете да прочетете на уебсайта на International Myeloma Foundation (IMF): http://myeloma.org.

Поддържащата терапия включва бисфосфонати (при случаите с остеопороза) и еритропоетин (при случаите с анемия). Нейната цел е да намали свързаната с миелома заболеваемост и да подобри качеството на живот на пациентите.

От парапротеинемиите най-често се среща MGUS (51%), мултиплен миелом (18%), AL амилоидоза (11%), тлеещ миелом и солитарен плазмоцитом (16%), лимфопролиферативни нарушения (4%).

Необходимо е да се направи диференциална диагноза с хронична лимфоцитна левкемия (CLL) и лимфоплазмоцитен лимфом/макроглобулинемия на Waldenstrom (LPL/WM)*.

При някои В клетъчни нарушения, патологичният В клетъчен клон (поради твърде малката си молекулна маса) не може да бъде открит със стандартните методи („опасно малки В клетъчни клонове“) и клиничната симптоматика се доминира от биологичния ефект на парапротеините.

Моноклоналният протеин при тези състояния може да агрегира и да образува системни депозити, които да причинят лековерижна амилоидоза, хистиоцитоза с кристални депозити или криоглобулинемия тип I, или да действа като антитяло, което води до автоимунна реакция, причиняваща нарушения като полиневропатия, моноклонални студови аглутинини и криоглобулинемия тип II.

Друга група парапротеинемии са свързани със системни заболявания от немалигнен характер (автоимунни нарушения, болести на черния дроб и кожата). При тези състояния, нито малкият В клетъчен клон, нито моноклоналният протеин са причина за клиничната картина. Освен това, парапротеинемията не може да бъде класифицирана като MGUS, поради наличието на основно заболяване.

Състояния, свързани със секрецията на парапротеин

Малигнени В клетъчни нарушения:

* мултиплен миелом (IgG, IgA, IgD, IgE, капа и ламбда леки вериги), асимптоматичен миелом, симптоматичен миелом, плазмоклетъчна левкемия, несекретиращ миелом

* POEMS – полиневропатия, органомегалия, ендокринопатия, М-протеин, кожни промени

* плазмоцитом – костен солитарен или екстрамедуларен

* лимфопролиферативни нарушения – хронична лимфоцитна левкемия, неходжкинови лимфоми, включително и лимфоплазмоцитен лимфом (макроглобулинемия на Waldenstrom)

* болест на тежките вериги (гама, алфа, мю)

* амилоидоза (АL)

MGUS – парапротеин без данни за други В клетъчни нарушения

Немалигнени системни заболявания

* автоимунни болести – ревматоиден полиартрит, склеродермия, тиреоидит на Hashimoto

* кожни заболявания – pyoderma gangrenosum, некробиотична ксантогрануломатоза

* чернодробни нарушения – хепатит, цироза

* инфекциозни болести – туберкулоза, бактериален ендокардит

Мултипленият миелом (ММ) е най-честата клинично значима парапротеинемия и може да има разнообразна клинична изява – умора и отпадналост, костна болест (персистираща болка в гърба, остеопения или литични лезии), нарушена бъбречна функция, нормохромна нормоцитна анемия +/-панцитопения, хиперкалциемия, рекурентни бактериални инфекции, хипервискозитет, нефрозен синдром, сърдечна недостатъчност, малабсорбция, периферна невропатия, увеличена СУЕ.

За поставяне на диагнозата ММ е необходимо да се търси парапротеин както в кръв, така и в урина – при 15% от случаите единственият М-протеин е лековерижен моноклоналeн имуноглобулин, който не може да се регистрира с електрофореза на серум.

Болните с плазмоклетъчна патология и циркулиращи парапротеини се разделят на три групи: MGUS, асимптоматичен миелом (тлеещ и индолентен миелом) и симптоматичен миелом.

Трите групи се различават по нивата на М-протеин, процента на костномозъчната плазмоцитна инфилтрация, наличието на свързани с миелома органни или тъканни нарушения (myeloma related organ and tissue impairment – ROTI).

M-протеинът се определя чрез серумна електрофореза на протеини, имунофиксация и определяне на количеството на парапротеините и леките вериги в 24-часова урина. Степента на инфилтрация на костния мозък с моноклонални плазмоцити се оценява в аспират или в биопсичен материал.

Допълнителни изследвания са: наличието на ROTI, пълна кръвна картина (ПКК), оценка на бъбречна функция, стойност на йонизиран калций, ренгенологично изследване на кости. При пациенти с циркулиращ парапротеин, ниските нива на белтъка на Bence-Jones и имунната „пареза“ на поликлоналните имуноглобулини отговарят на диагнозата MGUS.

Пациент с лабораторни критерии за миелом и наличие на свързани костни увреждания, дори и когато те не причиняват симптоми, има заболяване с ROTI, което автоматично го класифицира като пациент със симптоматичен миелом.

MGUS се среща при 1% от общото население и при 3% от хората над 70-години. Дефинира се като ниво на М-протеин в серума <30 g/l, моноклонални плазматични клетки в костен мозък <10% и липса на ROTI (анемия, хиперкалициемия, бъбречна недостатъчност, литични костни лезии).

При съмнение за MGUS, трябва да се проведе костномозъчна биопсия и рентгеново изследване на кости, особено при по-млади пациенти (по-висок пожизнен риск за малигнизиране) или при случаи с нива на парапротеин >20 g/l. Ниво на М-протеин 20 g/l се свързва с 20% 10-годишен риск за прогресиране към ММ или свързано малигнено В клетъчно нарушение.

Смята се, че нискорискови са пациентите с парапротеин <15 g/l, IgG тип парапротеин и нормално съотношение на леки вериги в урината (0.26-1.65). При тези случаи (40% от групата с MGUS), рискът за прогресиране към ММ е 5% за 10 години.

При наличие на поне три от рисковите фактори – високо ниво на М-протеин, тип IgA и IgM, висок процент на костномозъчна инфилтрация и абнормно съотношение на леките вериги в урината – вероятността на прогресия е около 58% за период от 20 години.

При MGUS не се прилага лечение, но всички пациенти с това нарушение подлежат на наблюдение. Част от тях имат и моноклонални антитела срещу коагулационни протеини (с краен резултат болест на von Willebrand), срещу инсулина (хипогликемия) или срещу миелина на периферните нерви (полиневропатия).

Указанията за проследяване на пациентите с MGUS са базирани на степена на риск за прогресиране на заболяването – при тези с нисък риск се провежда контролен преглед след шест месеца и ако са асимптоматични – на всяка втора година (анамнеза, статус, ПКК, серумен калций, бъбречна функция и количество на парапротеин). Понастоящем се провеждат фаза 1 и 2 на клинични проучвания за химиопрофилактика при пациенти с MGUS.

Асимптоматичният миелом се среща при приблизително 15% от всичките новодиагностицирани случаи на ММ, като времето за прогресирането на тази форма до симптоматичен миелом е средно 12-32 месеца.

Допълнителна информация за трите категории – MGUS, асимптоматичен и симптоматичен миелом, може да намерите в Интернет на адрес: http://www.multiplemyeloma.org/about_myeloma/2.06.php.

Пациентите с асимптоматичен миелом** имат повишен М-протеин и леко увеличен брой на плазмоцити в костния мозък. Може да се наблюдава лека анемия и единични костни лезии, но не и бъбречна недостатъчност или чести инфекции, които са характеристики на активния ММ.

Всички пациенти със симптоматичен миелом преминават през стадиите на MGUS/ асимптоматичен миелом, но поради липсата на симптоми, тези нарушения често остават недиагностицирани.

Анамнезата за MGUS/асимптоматичен миелом няма отношение към изхода на заболяването.

Не се препоръчва специфично лечение при болните с асимптоматичен миелом, но те трябва да се консултират с хематолог на всеки четири месеца, както и да бъдат обучени да следят за новопоявила се или прогресираща костна болка, персистираща или рекурентна инфекция, които могат да бъдат показатели за прогресиране на заболяването. Веднъж годишно трябва да се провеждат рентгенологично изследване на кости и количествена оценка на леките вериги в урината при случаите с установени абнормни нива.

Хематологични центрове провеждат в момента клинични проучвания, чиято цел е да оцени дали приложението на thalidomide в комбинация с бисфосфонати може да забави прогресирането на заболяването към симптоматичен миелом.

Лечението на симптоматичния миелом е комплексен процес, в което участват хематолог, онколог, нефролог и ортопед. Без специфично лечение и палиативни грижи летален изход настъпва за около седем месеца, но химиотерапията удължава преживяемостта до 3-4 години. Автоложната трансплантация на стволови клетки води до средно 18 месеца по-висока преживяемост при подходящи за нейното провеждане пациенти.

За стадиране на ММ се използват:

* традиционната система на Durie и Salmon, датираща от 1975 година

* съвременната международна система – ISS (http://myeloma.org/pdfs/IPI_TipCard_2003.pdf), която е базирана на серумните нива на бета-2 микроглобулин и албумин; другият единствен значим прогностичен фактор е възрастта на пациента.

Прогнозата на пациента се определя чрез IPI (international prognostic index). Според критериите на ISS, средната преживяемост при стадий I е 62 месеца, при стадий II – 45 месеца и при стадий III – 29 месеца.

Пациентите със симптоматичен миелом имат нужда от палиативни грижи за профилактика или овладяване на усложненията на заболяването (костни лезии, бъбречна недостатъчност, инфекции) и специфична химиотерапия, насочена срещу малигнените плазматични клетки.

Контролът на болката изисква лечение при над 80% от болните – опиоидни аналгетици, лъчелечение, ортопедични или неврохирургични интервенции – вертебропластика. Химиотерапията също спомага за овладяване на болката, тъй като е насочена директно към подлежащия патологичен процес.

Хиперкалциемията се регистрира при около 30% от болните с активно заболяване (първа изява или тласък), като се овладява с интензивна рехидратация и furosemide, както и с назначаване на бисфосфонат или преминаване към по-ефективен препарат от тази група. Бисфосфонатите са показани, тъй като хиперкалциемията и патологичните фрактури са основната причина за смъртност при пациентите с ММ.

Clodronate, pamidronate и zoledronate се прилагат при всички пациенти с активен миелом, налагащ химиотерапия, независимо от това дали имат или нямат данни за костни лезии. Засега няма публикувани резултати от рандомизирани проучвания, които да сравняват перорални или интравенозни форми, поради което изборът зависи от състоянието на болния и предпочитанията на лекуващия лекар.

Бъбречни нарушения развиват 30% от пациентите при изявата на миелома и 50% в хода на болестта, като тяхната патогенеза е комплексна – директно увреждане на дисталните тубули от леките вериги, дехидратация, сепсис, хиперкалциемия, хиперурикемия и приложение на нефротоксичните НСПВС.

Препоръчва се адекватна рехидратация (прием на три литра течности дневно), избягване на нефротоксични медикаменти, а при появата на бъбречна недостатъчност – провеждането на биопсия. Тя е от полза за диагностициране на острата тубулна некроза (която може да отзвучи спонтанно) или на амилоидни и лековерижни депозити, които се повлияват само от терапията на основното заболяване. При случаите с бъбречна недостатъчност е уместно да се започне хемодиализа.

Близо две трети от болните с ММ са с анемия, която е по-честа при тласък на основното заболяване и е с добър отговор към химиотерапията. Напоследък се провежда лечение на анемията с рекомбинантен еритропоетин, който повишава нивото на хемоглобина и намалява нуждите от хемотрансфузия.

Рискът за инфекции се увеличава като резултат от болестта и терапията – за това допринасят основно М-протеинът, нарушеният имунен отговор и В клетъчната дисфункция. Стероидите стават основно средство за лечение на ММ, но се асоциират с гъбични и вирусни инфекции, а химиотерапията може да доведе до различна степен на неутропения.

Лечението с антибиотици се препоръчва при доказан бактериален причинител и фебрилитет. Ваксинирането срещу Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenzae и профилактика с интравенозен имуноглобулин на пациенти с рекурентна инфекция във фаза плато на миелом могат да подобрят състоянието им.

Плазмозаместителното лечение профилактира хипервискозитета и свързаните с него усложнения след старта на химиотерапията. Около 15% от случаите имат съпътстваща амилоидоза, която води до сърдечна и бъбречна недостатъчност и невропатия.

В бъдеще е възможно ММ да бъде класифициран според първичните хромозомни транслокациии и експресията на циклин, като за пациентите с най-лоша прогноза могат да се предложат по-агресивни нови ескпериментални терапии.

Цитогенетични аномалии като хромозомни транслокации се срещат при MGUS (46%), ММ (55-73%) и плазмоклетъчната левкемия (85%).

Приблизително половината от случаите имат характерен нехипердиплоиден кариотип с делеция (загуба) на 13 хромозома и транслокация в един от петте хромозомни локуси, асоциирани със синтеза на IgH – 11q13 (циклин D1), 6p21 (циклин D3), 4p16 (FGFR3 и MMSET), 16q23 (c-maf) 20q11 (mafB). (ОИ)

*CLL се диагностицира при наличие на персистираща моноклонална лимфоцитоза в периферна кръв и генерализирана лимфаденопатия. Имунофенотипизирането на циркулиращите В лимфоцити показва характерна антигенна експресия при CLL – CD23, CD5, FM C7, CD79b/CD22, SIg, които определят диагнозата.

Друг неходжкинов лимфом, при който често се открива циркулиращ IgM парапротеин >30 mg/l, е LPL/WM с инфилтрация в лимфни възли, костен мозък, слезка.

IgM парапротеинът може да има криоглобулинова активност, която да доведе до периферна невропатия (10% от пациентите с LPL/WM) или до криоглобулинемия. Допълнително, високите нива на циркулиращи IgM пентамери причиняват хипервискозитет (10-30% от пациентите), който води до намалена зрителна острота и повишен риск за мозъчносъдови инциденти.

**Асимптоматичният миелом се разделя на тлеещ и индолентен миелом.

При тлеещият ММ се установява серумен М-протеин >30 g/L и/или моноклонални плазмоцити в костен мозък=/>10%, но липса на анемия, бъбречна недостатъчност, хиперкалциемия, литични костни лезии. Това състояние налага наблюдение и назначаване на химиотерапия при прогресия на заболяването. Могат да се прилагат бисфосфонати (при остеопороза).

При индолентният ММ има стабилно ниво на М-протеин в серум/урина, както и на плазматични клетки в костен мозък. Развива се лека анемия или единични костни литични лезии. Липсват симптоми. Пациентите се наблюдават на тримесечни интервали и се започва лечение при прогресиране на заболяването. Могат да се прилагат бисфосфонати.

Пациентите със симптоматичен миелом (активно заболяване) имат доказан М-протеин в серум/урина, моноклонални плазмоцити в костен мозък =/>10% и/или биопсично потвърден плазмоцитом. При липса на М-протеин (несекреторна болест), е необходимо наличие на =/>30% моноклонални плазматични клетки в костния мозък и/или биопсично потвърден плазоцитом.

Освен това, те имат свързани с миелома дисфункции на органи или тъкани (един от повече от критериите CRAB):

С – повишаване на калция

R – бъбречна недостатъчност

A – анемия

B – литични костни лезии или остеопороза (ако в костния мозък е установена инфилтрация на плазматични клетки =/>30%)

Изборът на първа линия химиотерапия при активен ММ зависи от това дали пациентът е подходящ за извършване на трансплантация.

В зависимост от хода на заболяването след приложената начална терапия, пациентите се класифицират в няколко категории: пълен терапевтичен отговор, почти пълен терапевтичен отговор, много добър частичен отговор, частичен отговор, стабилно заболяване и прогресиращо заболяване, което от своя страна може да бъде рефрактерно или релапсиращо.

Използван източник:

1. Cook L. and Macdonald D. Management of paraproteinaemia. Postgraduate Medical Journal 2007; 83: 217-223

http://pmj.bmj.com/cgi/content/full/83/978/217